ナトリウム利尿ペプチド系の心臓保護作用の解明-受容体遺伝子欠損マウスを用いた検討

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11838020
• 研究機関: (財)生産開発科学研究所
• 研究代表者: 岸本 一郎 財団法人生産開発科学研究所, 成人病科学研究室, 研究員 (80312221)
• 研究分担者: 斎藤 能彦 京都大学, 医学研究科, 助教授 (30250260)
• キーワード: グアニル酸シクラーゼ(GC)-A / ナトリウム利尿ペプチド / 心肥大 / 心臓リモデリング / アンギオテンシン

研究概要

GC-Aノックアウトマウスにおける心臓重量の増加は、生理的状態ではANPーGC-A系が(直接的または間接的に)心臓重量を抑制調節していることを示唆している。われわれはこのマウスにおける心筋細胞肥大及び間質の繊維化について研究を進め、以下に述べる新しい知見を見出した。
1.種々降圧薬のGC-Aノックアウトマウス心肥大に及ぼす影響-GC-Aノックアウトマウスの心臓におけるアンギオテンシン系の関与を検討する目的でこのマウスにアンギオテンシンII受容体拮抗薬を経口投与したところ、心肥大・心臓繊維化は著明に改善した。一方、ヒドララジンや6-OHDA投与では心肥大・繊維化の改善は全く認められなかった。
2.GC-Aノックアウトマウスにおける心臓肥大促進因子発現の検討-GC-Aノックアウトマウスの心臓におけるアンギオテンシン1型受容体遺伝子発現を検討したところ、野生型と同程度の発現量が検出された。一方、1型及び3型コラーゲン遺伝子発現やTGF-b遺伝子発現は著明に亢進していた。
3.GC-Aノックアウトマウスとアンギオテンシン(AT) 1a受容体ノックアウトマウスの掛け合わせ実験-上記2系統のマウスを掛け合わせることによりGC-A(ANP受容体)とAT1a受容体の双方を欠損したマウスを作製できる。このマウスでは心臓肥大や繊維化はGC-Aノックアウトマウスに比較して減少しており、アンギオテンシン受容体拮抗薬投与の効果に一致する結果であった。
4.GC-AノックアウトマウスとGC-A心筋細胞特異的発現マウスの掛け合わせ実験-上記2系統のマウスを掛け合わせることにより、心筋細胞にのみGC-Aを発現し他の非心筋組織(繊維芽細胞、血管内皮細胞、血管平滑筋細胞など)にはGC-Aを欠損しているマウスが得られる。このマウスの解析したところ、GC-Aノックアウトマウスの心筋細胞肥大が抑制されていた。この結果より、これまで不明であった心筋細胞そのものにおけるGC-Aの意義が解明された。
以上の検討により、内因性のANP-GC-A系が心肥大・線維化に抑制的に働き心臓保護作用を有することが証明された。

研究成果

• [文献書誌] I.Kishimoto: "A Genetic Model Provides Evidence That The Receptor For Atrial Natriuretic Peptide (Guanylyl Cyclase-A) Inhibits Cardiac Ventricular Myocylc Hypertrophy."Proc.Natl.Acid.Sci.U.S.A.. 98・5. 2703-2706 (2001)
• [文献書誌] K.Kuwahara: "Neuron-Restrictive Silencer Element/Neuron-Restrictive Silencer Factor System Regulates Basal-and Endothelin-1-Inducible Atrial Natriuretic Peptide Gene Expression in Ventricular Myocytes"Mol.Cell Biol.. in press. (2001)
• [文献書誌] I.Hamanaka: "Induction of JAB/SOCS-1/SSI-1 and CIS3/SOCS-3/SSI-3 Is Involved in gp130 Resistance in Cardiovascular System in Rat Treated with Cardiotrophin-1 (CT-1) in vivo."Circ.Res.. in press. (2001)
• [文献書誌] S.K.Dubois: "A genetic model defines the importance of the atrial natriuretic peptide receptor (guanylyl cyclase-A) in the regulation of the kidney function."Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.. 97・8. 4369-73 (2000)
• [文献書誌] H.Chusho: "Genetic models reveal that brain natriuretic peptide can signal through different tissue-specific receptor-mediated pathways."Endocrinology. 141. 3807-3813 (2000)
• [文献書誌] Y.Miyamoto: "Replication protein Al reduces transcription of the endothelial nitric oxide synthase gene containing a T-786→C mutation associated with coronary spastic angina."Hum.Mol.Genet.. 9. 2629-2637 (2000)