2000 年度実績報告書

内分泌かく乱物質による神経障害の分子機構-有機スズによる海馬傷害をモデルとして-

研究課題

研究課題/領域番号	11839011
研究機関	東京大学
研究代表者	加藤進昌東京大学, 医学部・附属病院, 教授 (10106213)
研究分担者	高橋良斉滋賀医科大学, 医学部, 助手 (70303766)
キーワード	内分泌かく乱物質 / 海馬 / 有機スズ / グルココルチコイド受容体 / グリア / サイトカイン / 細胞死 / 学習障害
研究概要	本研究は、近年行動、学習障害の原因ともなりうるとされる内分泌かく乱物質の1つに分類される有機スズ化合物を用いて、その中枢神経系障害メカニズムを検討する目的で実施された。トリメチル錫投与による海馬障害モデル動物を用い、海馬障害が2相性のプロセスであることを以下のように確認した。トリメチル錫投与前に両側副腎摘除術を施したラット、あるいはトリメチル錫投与後1週間メチラポンを腹腔内投与してコルチコステロンを抑制したラットを作成し、海馬の錐体細胞脱落の時間的経過を追った。すると、メチラポンでトリメチル錫投与後3-4日目に生じるコルチコステロンの一過性上昇を抑えた群では、副腎摘除術を施した群より細胞障害の程度が軽かった。これは特に海馬CA3領域に顕著であった。また、行動・学習障害もこの結果と平行関係を示した。同じモデルでコルチコステロン、タイプ2アゴニストの補充で細胞障害の改善を認めた。しかしグリア細胞の指標であるglial fibril lary acidic-protein(GFAP)を測定したところ、タイプ2アゴニストはGFAPの増加は抑制しなかった。次に、コルチコステロンの一過性上昇を炎症性サイトカインであるインターロイキン1αのアンタゴニストが抑制したことから、トリメチル錫によるグリア細胞の活性化にグルココルチコイド、あるいはグリア細胞で産生されるサイトカインがどのように関与するか検討した。同様の処置を行ったモデルで、アストロサイトの産生するインターロイキン1α、1β、ミクログリアのマーカーであるOX-42、アストロサイトのマーカーであるビメンチン、GFAPについて免疫染色を行った。ミクログリアの活性化が起こった後、アストロサイトの活性化が起こるという経時的変化が明らかになった。加えて幼若アストロサイトにインターロイキン1αが先に出現し、その後1βが反応性アストロサイトに発現することもわかった。反応性アストロサイトはタイプ2グルココルチコイド受容体によって調整されていることが知られており、タイプ2グルココルチコイド受容体は海馬錐体細胞に保護的に働くことが確認された。これらの結果から、トリメチル錫による海馬障害ではタイプ2グルココルチコイド受容体が細胞保護的に働いており、海馬ではまずミクログリアが出現し、幼若アストロサイト、反応性アストロサイトと続くカスケードが存在することが示唆される。今回、細胞死を直接観察していないが、今後検討したい課題である。

研究成果

(7件)

すべてその他

すべて文献書誌 (7件)

[文献書誌] 綱島浩一,渡辺慶一郎,石倉菜子,西村敏,三辺義雄,加藤進昌,G.Sperk: "トリメチル錫(TMT)によるラット海馬でのNeuropeptide YおよびSomatostatinの変化"脳と精神の医学. 10・1. 43-52 (1999)
[文献書誌] 石田展弥,安田新,加藤進昌: "全般てんかんモデル開発と発作機構"神経研究の進歩. 44・1. 23-35 (2000)
[文献書誌] 金井裕彦,西村敏,池田正行,相身良成,石田展弥,石倉菜子,綱島浩一,加藤進昌: "海馬てんかん焦点形成に対するグリア活性化と一酸化窒素合成酵素の役割について"てんかん治療研究振興財団研究年報. 12. 45-53 (2000)
[文献書誌] H.Imai,T Nishimura,M.Sadamatsu,Y.Liu,M.Kabuto,N.Kato: "Type II glucocorticoid receptors are involved in neuronal death and astrocyte activation induced by trimethyltin in the rat hippocampus."Experimental Neurology. (In press).
[文献書誌] S.Tsutsumi,M.Akaike,H.Arimitsu,H.Imai,N.Kato: "Circulating corticosterone alters the rate of neuropathological and behavioral changes induced by trimethyltin in rats."Experimental Neurology. (In press).
[文献書誌] 加藤進昌: "ステロイドホルモンと脳科学ストレス障害(PTSD)と海馬"第14回「大学と科学」公開シンポジウム組織委員会. 210 (2000)
[文献書誌] 高橋良斉,森信繁,加藤進昌: "大脳辺縁系海馬とストレス"ブレーン出版. (2000)

2000 年度 実績報告書

内分泌かく乱物質による神経障害の分子機構-有機スズによる海馬傷害をモデルとして-

研究代表者

加藤 進昌 東京大学, 医学部・附属病院, 教授 (10106213)

研究成果

[文献書誌] 綱島浩一,渡辺慶一郎,石倉菜子,西村敏,三辺義雄,加藤進昌,G.Sperk: "トリメチル錫(TMT)によるラット海馬でのNeuropeptide YおよびSomatostatinの変化"脳と精神の医学. 10・1. 43-52 (1999)

[文献書誌] 石田展弥,安田新,加藤進昌: "全般てんかんモデル開発と発作機構"神経研究の進歩. 44・1. 23-35 (2000)

[文献書誌] 金井裕彦,西村敏,池田正行,相身良成,石田展弥,石倉菜子,綱島浩一,加藤進昌: "海馬てんかん焦点形成に対するグリア活性化と一酸化窒素合成酵素の役割について"てんかん治療研究振興財団研究年報. 12. 45-53 (2000)

[文献書誌] H.Imai,T Nishimura,M.Sadamatsu,Y.Liu,M.Kabuto,N.Kato: "Type II glucocorticoid receptors are involved in neuronal death and astrocyte activation induced by trimethyltin in the rat hippocampus."Experimental Neurology. (In press).

[文献書誌] S.Tsutsumi,M.Akaike,H.Arimitsu,H.Imai,N.Kato: "Circulating corticosterone alters the rate of neuropathological and behavioral changes induced by trimethyltin in rats."Experimental Neurology. (In press).

[文献書誌] 加藤進昌: "ステロイドホルモンと脳科学 ストレス障害(PTSD)と海馬"第14回「大学と科学」公開シンポジウム組織委員会. 210 (2000)

[文献書誌] 高橋良斉,森信繁,加藤進昌: "大脳辺縁系 海馬とストレス"ブレーン出版. (2000)

2000 年度実績報告書

加藤進昌東京大学, 医学部・附属病院, 教授 (10106213)

[文献書誌] 加藤進昌: "ステロイドホルモンと脳科学ストレス障害(PTSD)と海馬"第14回「大学と科学」公開シンポジウム組織委員会. 210 (2000)

[文献書誌] 高橋良斉,森信繁,加藤進昌: "大脳辺縁系海馬とストレス"ブレーン出版. (2000)