肝臓におけるインスリン作用不全がII型糖尿病発症の真の原因か?

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11877028
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 蛯名 洋介 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 教授 (00112227)
• 研究分担者: 湯浅 智之 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 助手 (50304556) ; 岸 和弘 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 助教授 (70284320)
• キーワード: 糖尿病 / 肝臓 / トランスジェニックマウス

研究概要

従来まではII型糖尿病の成因は主に骨格筋と脂肪組織でのインスリン作用不全があり、それを補うために膵β細胞からの過剰インスリン分泌、更にそれが長く続くと膵β細胞の疲弊によりインスリン分泌不全が起こり、最終的にはII型糖尿病になると考えられていた。しかし、申請者らの結果は、従来からのII型糖尿病成因の仮説は再検討される必要があり、肝におけるインスリン作用不全が糖尿病発症に重要であると考えられる。申請者らは以前インスリンレセプターチロシンキナーゼのATP結合部位である1030番目のLysをMetにcDNA上で変換し、チロシンキナーゼ活性のないインスリンレセプターcDNAを作製した。この変異レセプターを培養細胞で発現させることにより、インスリンレセプターチロシンキナーゼはインスリンの作用発現に必須であること、またこの変異レセプターはdominant negativeに働き、正常なインスリンレセプターの機能も阻害することを明らかにした(PNAS,1987.Ebina et al.)。肝臓でのみ発現するプロモーター下流にチロシンキナーゼ活性のないインスリンレセプターを結合し、トランスジェニックマウスの手法を用いて、肝臓でのみインスリン作用不全が起こるマウスを作製し、糖尿病になるか否かを検討することにより、II型糖尿病発症には肝臓が重要な役割を果たしていることを明らかにする事を目的に研究を始めた。肝臓でのみ変異インスリンレセプターを発現させるため、serum amyloid P geneプロモーターの下流にチロシンキナーゼ活性のないインスリンレセプターcDNAを結合させ組み換えDNAを作製し、現在トランスジェニックマウスを確立中である。

研究成果

• [文献書誌] Lihong Wang,Yousuke Ebina,et al.: "Gi-mediated translocation of GLUT4 is independent of p85/p110α and p110γ phosphoinositide3-kinases but might involve the activation of Akt kinase"Biochem.J.. 345. 543-555 (2000)
• [文献書誌] Lihong Wang,Yousuke Ebina,et al.: "Transient Effect of Platelet-derived Growth Factor(PDGF) on GLUT4 Translocation in 3T3-L1 Adipocytes"J.Biol.Chem.. 274. 19246-19253 (1999)
• [文献書誌] Yoshihiko Asahi Yousuke Ebina,et al.: "Fluoromicroscopic detection of myc-tagged GLUT4 on the cell surface.Co-localization of the translocated GLUT4 with rearranged actin by insulin teatment in CHO cells and L6 myotubes"The Journal of Medical Investigation. 46. 192-199 (1999)
• [文献書誌] Atsunori Ueyama Yousuke Ebina,et al.: "GLUT-4myc ectopic expression in L6 myoblasts generates a GLUT-4-specific pool conferring insulin sensitivity"Am.J.Physiol.. 277. E572-E578 (1999)
• [文献書誌] Oleg V.Chaika Yousuke Ebina,et al.: "Mutation of Tyrosine960 within the Insulin Receptor Juxtamembrane Domain Impairs Glucose Transport but Dose Not Inhibit Ligand-mediated Phosphorylation of Insulin Receote-2tor Substra in 3T3-L1 Adipocytes"J.Biol.Chem.. 274. 12075-12080 (1999)