ストレス応答に基づく肝再生促進システムの開発に関する研究

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11877212
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 山本 雄造 京都大学, 大学院・医学研究科, 講師 (70281730)
• 研究分担者: 山本 成尚 京都大学, 大学院・医学研究科, 助手 (30253298)
• キーワード: 熱ショック / 虚血再潅流障害 / TNF-alpha / ストレス応答 / 肝非実質細胞 / CINC / ICAM-1 / 肝再生

研究概要

1.肝非実質細胞に対するストレス応答の影響の検討
Wistar系ratを用いて温水による全身熱ショック前処置を与え,その48時間後に90分間の肝左葉部分虚血を施行し再潅流をおこなった結果、熱ショック前処置は肝虚血再潅流時のTNF-alphaの産生を抑制する事が判明した.この抑制効果は血漿中のTNF-alpha濃度および肝臓でのTNF-alphaのmRNAの発現量の両方に認められた。TNF-alpha刺激により促進されるcytokine-induced neutrophil chemoattaractant(CINC)やICAM-1も同時に抑制され、再潅流6時間後の好中球浸潤も有意に減少していた。サイトカインであるTNF-alphaの産生抑制によって、接着分子の発現や、白血球の浸潤がおさえられ、組織障害が軽減されてる一因となっていると考えられる。熱ショック前処置では肝細胞、クッパー細胞、類洞内皮細胞のいずれの分画にも熱ショック蛋白72が発現していることが明らかとなり、TNF-alphaの産生抑制効果は熱ショックに対するクッパー細胞のストレス応答の結果であると考えられる。また接着分子発現抑制や、好中球浸潤の現象もTNF-alphaの産生抑制による二次的な効果だけではなく、類洞内皮細胞自体のストレス応答の結果である可能性もあり、さらに研究が必要と思われる。今研究により、熱ショック前処置による虚血再潅流障害耐性獲得には肝実質細胞のみでなく、非実質細胞のストレス応答も重要な役割を担っていることが示唆された。
2.肝再生促進応答としてのストレス反応とそのメカニズム
全身熱ショツク前処置によって70%部分肝切除後の肝再生時におけるTNF-alphaの産生も影響を受けることが予想されるが、今後の研究課題である。

研究成果

• [文献書誌] Yamamoto Y: "The augumentative effects of repeated heat shock preconditioning on the production of heat shock protein 72 and on ischemic tolerance in rat liver tissue"International Journal of Hyperthermia. (in press).
• [文献書誌] Yamamoto Y: "Pharmacological stimulation of adenosine A2 receptor supplants ischemic preconditioning in providing ischemic tolerance in rat livers"Surgery. 126. 945-954 (1999)
• [文献書誌] Yamamoto Y: "Reduction of hepatic microcirculatory failure caused by normothermic ischemia/reperfusion-induced injury by means of heat shock preconditioning"Shock. 12. 329-334 (1999)
• [文献書誌] Yamamoto Y: "Heat shock preconditioning on mitochondria during warm ischemia in rat livers"Journal of Surgical Reserch. 187. 178-184 (1999)
• [文献書誌] Yamamoto Y: "Impact of hyperthermic preconditioning on postischemic hepatic microcirculatory disturbances in an isolated perfusion model of rat liver"Hepatology. 31. 407-415 (2000)
• [文献書誌] Yamamoto Y: "Changes in hepatic microcirculation and histomorphology in brain-dead organ donors : An experimental study in rats"European Journal of Surgery. 165. 759-766 (1999)
• [文献書誌] Yamamoto Y: "Adenosine(A2) receptor stimulation protects the predamaged livers from cold preservation through activation of cAMP-protein kinase A pathway"Liver Transplantation and Surgery. (in press).
• [文献書誌] Yamamoto Y: "The effects of geranyl-geranyl-acetone administration prior to heat shock preconditioning for conferring tolerance against ischemia-reperfusion injury in rat livers"Journal of laboratory and clinical medicine.. (in press).
• [文献書誌] Yamamoto Y: "Formation of 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine and 4-hydroxy-2-nonenal-modified proteins in rat liver after ischemia-reperfusion : Distinct localization of the two oxidatively modified products"Antiox Redox Signal. (in press).