1999 年度実績報告書

新たに見い出した抗糖尿病薬結合タンパク質の同定と動脈硬化抑制薬開発の検討

研究課題

研究課題/領域番号	11877386
研究機関	熊本大学
研究代表者	中山仁熊本大学, 薬学部, 教授 (70088863)
研究分担者	國安明彦熊本大学, 薬学部, 教務員 (90241348) 甲斐広文熊本大学, 薬学部, 助教授 (30194658)
キーワード	スルホニルウレア / クリベンクラミド / マクロファージ / CD36 / ACAT / コレステロール代謝
研究概要	従来、糖尿病治療薬としてのみ認識されていたスルホニルウレア(SU)剤、glibenclamide(GB)の新しい作用として、脂質代謝との関連から研究し、本年度は以下の成果を得た。 (1)GBおよびいくつかの新規のSUアナローグのCD36機能への効果を本遺伝子をトランスフェクトしたCHO細胞を用いて解析した。その結果、新規のSUアナローグも、酸化LDLのCD36分子を介した細胞内への取り込みを濃度依存的に阻害することが確認された。 (2)マクロファージにおいて、コレステロール代謝に深く関わるキー酸素ACATの活性もGBにより阻害するとの興味深い知見を得たが、いくつかの新規SUアナローグの比較より、疎水性の高い化合物が強い阻害活性をもつ傾向を示すことがわかった。 (3)本研究の発端となった心筋のCD36を認識するモノクローナル抗体を作製した。これらの抗体は、ヒトのマクロファージや血小版に発現するCD36とは交差反応をせず、発現組織において分子型に違いがあることがわかった。また、動脈硬化モデル動物を用いてその反応性を検討したところ、これらの抗体は動脈硬化の早い段階の組織とは反応しなかったことから、CD36は動脈硬化がある程度進んだ段階で血管に集簇してくるものと判断された。 (4)脂肪細胞においても、GBはCD36(=FAT)を介すると考えられる中鎖脂肪酸・オレイン酸の細胞内取り込みを阻害した。

研究成果
(7件)

すべてその他

すべて文献書誌 (7件)

[文献書誌] M,Akao,et al.: "Myocardial ischemia induces sifferential regulation of KATP channel gene expression in rat heart."J. Clin. Invest.. 100. 3053-3059 (1997)
[文献書誌] A. Kuniyasu,et al.: "Photochemical identification of transmembrane segment Ivslo as the binding region of semotiadil for the Ca^<2+> chanmel"J, Biol. Chem.. 273. 4635-4641 (1998)
[文献書誌] M. Ohkura,et al.: "Dual regutation of the skeletal muscle ryanodine receptors by triadin and calsequestrin."Biochemistry. 37. 12987-12993 (1998)
[文献書誌] N. Ii,et al.: "Photocgemcal Localization of the semotiadil binding ragion with cardiac Ca^<2+> channel α1 subunit."FEBS Letters. 441. 83-87 (1998)
[文献書誌] A. Kuniyasu,et al.: "A new scorpion toxin which suimulates the Ca^<2+>-nelease channel activity skeletal musde ryanodine receptor."Biochem. J.. 339. 343-350 (1999)
[文献書誌] M. Ohgami et al.: "Glibenclamide inhibits ACAT activity in macrophage cell lines of J774 and phorbloester-treated THP-1"J. Lipid Res.. (in press). (2000)
[文献書誌] 中山仁: "医系薬理学(遠藤仁、橋本敬太郎、後藤勝年、編著)"中外医学社. 562 (1997)

1999 年度 実績報告書

新たに見い出した抗糖尿病薬結合タンパク質の同定と動脈硬化抑制薬開発の検討

研究代表者

中山 仁 熊本大学, 薬学部, 教授 (70088863)

研究成果

[文献書誌] M,Akao,et al.: "Myocardial ischemia induces sifferential regulation of KATP channel gene expression in rat heart."J. Clin. Invest.. 100. 3053-3059 (1997)

[文献書誌] A. Kuniyasu,et al.: "Photochemical identification of transmembrane segment Ivslo as the binding region of semotiadil for the Ca^<2+> chanmel"J, Biol. Chem.. 273. 4635-4641 (1998)

[文献書誌] M. Ohkura,et al.: "Dual regutation of the skeletal muscle ryanodine receptors by triadin and calsequestrin."Biochemistry. 37. 12987-12993 (1998)

[文献書誌] N. Ii,et al.: "Photocgemcal Localization of the semotiadil binding ragion with cardiac Ca^<2+> channel α1 subunit."FEBS Letters. 441. 83-87 (1998)

[文献書誌] A. Kuniyasu,et al.: "A new scorpion toxin which suimulates the Ca^<2+>-nelease channel activity skeletal musde ryanodine receptor."Biochem. J.. 339. 343-350 (1999)

[文献書誌] M. Ohgami et al.: "Glibenclamide inhibits ACAT activity in macrophage cell lines of J774 and phorbloester-treated THP-1"J. Lipid Res.. (in press). (2000)

[文献書誌] 中山 仁: "医系薬理学(遠藤仁、橋本敬太郎、後藤勝年、編著)"中外医学社. 562 (1997)

1999 年度実績報告書

中山仁熊本大学, 薬学部, 教授 (70088863)

[文献書誌] 中山仁: "医系薬理学(遠藤仁、橋本敬太郎、後藤勝年、編著)"中外医学社. 562 (1997)