複雑系としての生命システムの解析

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11CE2006
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 金子 邦彦 東京大学, 大学院・総合文化研究科, 教授 (30177513)
• 研究分担者: 四方 哲也 大阪大学, 工学部, 助教授 (00222399) ; 菅原 正 東京大学, 大学院・総合文化研究科, 教授 (50124219) ; 浅島 誠 東京大学, 大学院・総合文化研究科, 教授 (00090564) ; 安田 賢二 東京大学, 大学院・総合文化研究科, 助教授 (20313158) ; 川戸 佳 東京大学, 大学院・総合文化研究科, 教授 (50169736)
• キーワード: 構成的生物学 / 自己複製系 / 細胞分化 / アクチビン / 記憶 / 微細加工 / 同所的種分化 / 共生

研究概要

各班で目的にそって以下の成果をあげた。
・人工複製系構築班:試験管内での複製系構築は、人工生命への一歩につながるもので、それ自体意義があるが、さらに、再帰的な増殖での少数の遺伝子の意義を明らかにできた。一方で複製系では少数分子が他をコントロールするようになり、情報を担うようになるという理論を発表した。このように、理論と実験が対応する結果をしめせた。これは生命が何故遺伝情報を有するように至ったかに迫る結果である。ついでリポソーム内でDNA->mRNA->たんぱく質の反応系を構築し、さらに、これを淘汰させていくことで複製能力を高めるような進化がおこることを示した。一方で、養分を内包したジャイアントリポソームの自己生産に成功し、再帰的増殖系の実験にあと一歩までこぎつけた。これと関係して、2種の両親媒性分子を混合した系で分裂を誘発していくダイナミクスを見出した。このリポソーム増殖系とRNA複製系を組み合わせて、「内部で反応をしながら増殖していく膜」としての細胞プロトタイプを作る準備を進めている。また、理論としては膜、細胞内反応の増殖系がいかにたがいに同期して再帰的増殖系を構成できるか、その際の反応ネットワークの特質は何か、またそこで遺伝情報を担う部分が現れるかが重要課題でありそれに向けてのモデル数値計算が進行中である。
・発生過程制御班:既に大腸菌の相互作用による細胞分化はえられてきたが、大腸菌内に細胞分化の指標となるミニネットワークを持った遺伝系構築ができ、分化過程の定量的追跡が可能になり、大腸菌集団が相互作用によっていかに状態を分化させるかの研究準備は完成した。また、これをふまえて「多細胞生物のプロトタイプ」をつくる実験も、相互作用の効果が実験的に明らかになり着実に進んでいる。
一方、アニマルキャップの未分化細胞からの、アクチビン、レチノイン酸、con-Aの濃度とそのタイミングの違いによる組織構築はほぼ成功した。特に、このプロジェクトで重要な点は、細胞数を制御パラメータとして各臓器形成の頻度が変化するかが明らかになったことであり、これは細胞集団全体の各細胞への影響という複雑系としての性質を抽出する重要な成果である。また構築した発生過程では、正常発生過程の中間ステップをとびこして最終状態にいくというjump-over現象が明らかにされた。これは、発生をダイナミクスを通した安定状態への吸引としてとらえる理論の正当性を示唆するものであり、理論と実験を結ぶ成果である。また、アクチビンを処理した後、5時間おいてからレチノイン酸を処理すると膵臓が形成されるというように、時間差処理によって新しい臓器形成を可能にした。これは細胞の内部に操作による変化が記憶されていることを示唆し、細胞内部状態の履歴の理論と関係している。更に、眼球の組織をアクチビン処理で構築した。しかも、眼を摘出したオタマジャクシにこの作った眼球を入れると、視覚機能を持つようになることまで確認した。
一方、理論ではこれまでに細胞内部のダイナミクスの不安定性と細胞間相互作用だけを仮定して細胞分化と形態形成が、力学系モデルで一般におこることを示したが、これを進めて、幹細胞からの分化の性質、また細胞状態の可塑性と分化の関係をあきらかにしてきた。こうした実験と理論の関係を明確につけていくには細胞の性質をセルソーターで分離し、細胞の性質の分布の変化を定量的に追う必要があり、そのために新たなオンチップセルソーターの開発を進めて、ほぼ実用段階にまでなって来た。
相互作用による表現型の分化が遺伝型の進化を促すという種分化の理論を昨年度発表したが、これを進めて、その条件、またその種分化の固定化を明らかにした。これは、交配でのえりごのみ過程を前提とせずに、安定した同所的種分化をおこすはじめての一般的理論であり、次第に進化研究者にも広まっている。今後この理論の適用範囲を広げて行く研究を進めて行こうとしている。特にこの理論の実験室での検証は、大きなブレイクスルーになるであろうから大腸菌人工進化系での研究を進めている。既に細胞間相互作用により進化が加速して、多様な大腸菌が共存することを検証して来た。一方で粘菌と大腸菌の共生関係形成に際しても、表現型の可塑性を確認した。ここからも理論一実験の共同による展開が進行中である。
・動的生命解析班:マイクロ加工技術と光ピンセット操作を応用した1細胞長期培養観測装置系の開発、各細胞の性質をこちらで判定しながら、ダメージをあたえずに分離し培養、解析するオンチップセルソーターともに順調に進んでいる。またこれらの技術を大腸菌に用いて姉妹細胞で分裂能がどう変わるかを明らかにした。
これらの結果は、論文で発表する一方、複雑系生物学の著書も上梓し、分野の浸透をめざしている。

研究成果

• [文献書誌] K.Yamada, T.Toyota, K.Takakura, M.Ishimaru, T.Sugawara: "Preparattion of BODIPY probes for multicolor fluorescence imaging studies of membrane dynamics"New J. Chem.. 25. 667-669 (2001)
• [文献書誌] K.Takakura, T.Toyota, K.Yamada, M.Ishimaru, K.Yasuda, T.Sugawara: "Morphological Change of Giant Vesicles Triggered by Dehydrocondensation Reaction"Chem. Lett.. (in press).
• [文献書誌] H.Terao, T.Sugawara, Y.Kita, N.Sato, E.Kaho, S.Takeda: "Proton Relay in a One-Dimensional Hydrogen-Bonded Chain Composed of Water Molecules and a Squaric Acid"Derivative, J. Am. Chem. Soc.. 123. 10468-10474 (2001)
• [文献書誌] 菅原正, 寺尾浩志, 高須勲: "分子性結晶内のプロトンダイナミクス"日本結晶学会誌. 43. 13-20 (2001)
• [文献書誌] 豊田太郎: "化学反応で複製する膜のリアルタイム観察"物性研究. 77. 249-254 (2001)
• [文献書誌] I.Inoue, Y.Wakamoto, K.Yasuda: "Non-genetic Variability of Division Cycle and Growth of Isolated Individual Cells in On-chip Culture System"Proc. Japan Acad.. 77B. 145-150 (2001)
• [文献書誌] I.Inoue, Y.Wakamoto, H.Moriguchi, K.Okano, K.Yasuda: "On-chip Culture System for Observation of Isolated Individual Cells"Lab on a chip. 1. 50-55 (2001)
• [文献書誌] Y.Wakamoto, I.Inoue, H.Moriguchi, K.Yasuda: "Analysis of single-cell differences using on-chip microculture system and optical trapping"Fresenius' J. Anal. Chem.. 371. 276-281 (2001)
• [文献書誌] C.Furusawa, K.Kaneko: "Theory of Robustness of Irreversible Differentiation in a Stem Cell System: Chaos Hypothesis"J. Theor. Biol.. 209. 395-416 (2001)
• [文献書誌] K.Kaneko, T.Yomo: "On a kinetic origin of heredity :minority control in replicating molecules"J. Theor. Biol.. (in press).
• [文献書誌] K.Kaneko, T.Yomo: "Genetic Diversification through Interaction-driven Phenotype Differentiation"Evol Eco. Res.. (in press).
• [文献書誌] Y.Togashi, K.Kaneko: "Transitions Induced by the Discreteness of Molecules in a Small Autocatalytic System"Phys. Rev. Lett.. 86. 2459-2462 (2001)
• [文献書誌] J.ito, K.Kaneko: "Spontaneous structure formation in a network of chaotic units with variable connection strengths"Phys. Rev. Lett.. 88. 028701-1 (2001)
• [文献書誌] K.Kaneko: "From Coupled Dynamical Systems to Biological Irreversibility"Adv.in Chem Phys.. (in press).
• [文献書誌] H.Takagi, K.Kaneko: "Differentiation and Replication of Spots in a Reaction Diffusion System with Many Chemicals"Europhys. Lett.. 56. 145-151 (2001)
• [文献書誌] N.Kataoka, K.Kaneko: "Functional Dynamics II"Physica D. 149. 174-196 (2001)
• [文献書誌] K.Fujimoto, K.Kaneko: "Sensitive boundary condition dependence of noise-sustained structure"Phys. Rev. E.. 63. 036218-036222 (2001)
• [文献書誌] Y.Takahashi, N.Kataoka, K.Kaneko, T.Namiki: "Function Dynamics"Jap J. Appi. Math.. 18. 405-423 (2001)
• [文献書誌] A.Saito, K.Kaneko: "Inaccessibility and Undecidability in Computation, Geometry and Dynamical Systems"Physica D. 155. 1-33 (2001)
• [文献書誌] N.Nakagawa, K.Kaneko: "Relaxation, the Boltzmann-Jeans Conjecture and Chaos"Phys. Rev.. E64. 055205(R)-055209 (2001)
• [文献書誌] E.Akiyama, K.Kaneko: "Dynamical Systems Game Theory II"Physica D. (in press).
• [文献書誌] H.Takagi, K.Kaneko: "Differentiation and Replicationof Spots in a Reactio n Diffusion System with Many Chemicals"Int. J. Bifurcation and Chaos. (in press).
• [文献書誌] K.Kaneko: "Kinetic Origin of Heredity in a Replicating System with a Catalytic Network"J Biol. Phys.. (in press).
• [文献書誌] T.Matsuura, M.Yamaguchi, E.P.Ko-Mitamura, Y.Shima, I.Urabe, T.Yomo: "Importance of compartment formation for a self-encoding system"PNAS, USA. (in press).
• [文献書誌] W.Yu, K.Sato, M.Wakabayashi, T.Nakaishi, E.P.Ko-Mitamura, Y.Shima, I.Urabe, T.Yomo: "Synthesis of functional protein in liposome"J. Biosci.Bioeng.. 92(6). 590-593 (2001)
• [文献書誌] A.Kashiwagi, W.Noumachi, M.Katsuno, T.M.Alam, I.Urabe, T.Yomo: "Plasticity of fitness and diversification process during an experimental molecular evolution"J. Mol. Evol.. 52. 502-509 (2001)
• [文献書誌] M.Todoriki, S.Oki, S.Matsuyama, E.P.Ko-Mitamura, I.Urabe, T.Yomo: "An observation of the initial stage towards a symbiotic relationship"Bio Systems.. (in press).
• [文献書誌] J.Ichigi, M.Asashima: "Dome Formation and Tubule Morphogenesis by Xenopus Kidney A6 Cell Cultures Exposed to Microgravity Simulated with A 3D-Clinostat and to Hypergravity"In Vitro Cellular and Developmental Biology-Animal. 37. 31-44 (2001)
• [文献書誌] M.Asashima, Tokindo S.Okada: "Spemann's influence on Japanese Developmental Biology"J. Dev. Biol.. 45. 57-65 (2001)
• [文献書誌] T.Ariizumi, M.Asashima: "In vitro induction systems for analyses of amphibian organogenesis and body patternig"J. Dev. Biol.. 45. 273-279 (2001)
• [文献書誌] M.Asashima: "Activin A Induces Expression of Rat Sel-1/mRNA, a Negative Regulator of Notch Signaling, in Rat Salivary Gland-Derived Epithelial Cell"Biochemical and Biophysical Research Communications. 282. 745-749 (2001)
• [文献書誌] H.Yamamoto, T.Hinoi, T.Michiue, A.Fukui, H.Usui, V.Janssens, C.Van Hoof, J.Goris, M.Asashima, A.Kikuchi: "Inhibition of the Signaling Pathway by the PR61 Subunit of Protein Phosphatase 2A"The Journal of Biological Chemistry. 276,29. 26875-26882 (2001)
• [文献書誌] R.Nishinakamura, Y.Matsumoto, K.Nakao, K.Nakamura, A.Sato, N.G.Copeland, D.J.Gilbert, A.Jenkins, S.Scully, D.L.Lacey, M.Katsuki, M.Asashirna, T.Yokota: "Murine homolog of SALL1 is essential for ureteric bud invasion in kidney development"Development. 128. 3105-3115 (2001)
• [文献書誌] M.Kishida, S.Hino, T.Michiue, H.Yamamoto, S.Kishida, A.Fukui, M.Asashima, A.Kikuchi: "Synergistic Activation of the Wnt Signaling Pathway by Dvl and Casein Kinase I ε"The Journal of Biological Chemistry. 276(35). 33147-33155 (2001)
• [文献書誌] H.Tiedemann, M.Asashima, H.Grunz, W.Knochel: "Pluripotent cells (stem cells) and their determination and differentiation in early vertebrate embryogenesis"Develop. Growth Differ.. 43. 469-502 (2001)
• [文献書誌] S-I.Hino, S.Kishida, T.Michiue, A.Fukui, I.Sakamoto, S.Takada, M.Asashima, A.Kikuchi: "Inhibition of the Wnt Signaling Pathway by Idax, a Novel Dvl-Binding Protein"Mol.and Cell. Biol,. 21. 330-342 (2001)
• [文献書誌] T.Igarashi, H.Kuroda, S.Takahashi, M.Asashima: "Cloning and characterization of the Xenopus laevis p8 gene"Develop. Growth Differ.. 43. 693-698 (2001)
• [文献書誌] T.Hayata, K.Tanegashima, S.Takahashi, A.Sogame, M.Asashima: "Overexpression of the secreted factor Mig30 expressed in the Spemann organizer impairs morphogenetic movements during Xenopus gastrulation"Mech. Develop.. 112. 37-51 (2002)
• [文献書誌] Y.Onuma, S.Takahashi, C.Yokota, M.Asashima: "Multipul nodal-Related Genes Act Coordinately in Xenopus Embryogenesis"Devel. Biol.. 241. 94-105 (2002)
• [文献書誌] Y.Onuma, S.Takahashi, M.Asashima, S.Kurata, WJ.Gehring: "Conservation of Pax 6 function and upstream activation by Notch signaling in eye development of frogs and flies"Proc Natl Acac Sci.. 99. 2020-2025 (2002)
• [文献書誌] M.Wada, H.Miyazawa, RS.Wang, T.Mizuno, A.Sato, M.Asashima, F.Hanaoka: "The Second Largest Subunit of Mouse DNA Polymerase epsilon, DPE2, Interacts with SAP18 and Recruits the Sin3 Co-Repressor Protein to DNA"J Biochem.. 131. 307-311 (2002)
• [文献書誌] 金子邦彦編集(金子邦彦, 四方哲也, 柏木明子, 古澤力など執筆): "複雑系のバイオフィジックス"共立出版株式会社. 214 (2001)