| 研究課題/領域番号 |
11F01097
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
石塚 真由美 北海道大学, 大学院・獣医学研究科, 教授
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| 研究分担者 |
DARWISH Abdallah 北海道大学, 大学院・獣医学研究科, 外国人特別研究員
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| キーワード | 重金属 / シトクロムP450 / グルクロン酸抱合 / 硫酸抱合 / グルタチオン抱合 / Ahレセプター / カロテノイド |
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| 研究概要 |
シトクロムP450の分子種のひとつCYP1A1は様々な発がん物質や変異原物質を代謝的に活性化し、化学物質の毒性を決定する重要な異物代謝酵素である。CYP1A1はAhR(アリルハイドロカーボン受容体)によって転写調節を受けており、CYP1A1の上流域のXRE(Xenobiotic Response Element)に結合してその転写を活性化することが知られている。
■最近、我々はカロテノイド類がAhRの機能に影響を及ぼすことを見出しており、カロテノイドがCYP1A1の生理的な動態の決定因子の一つである可能性を見出している。
■そこで、本研究では、カロテノイド類がAhRに及ぼす影響、およびその他のシトクロムP450分子種を制御する転写調節因子とのクロストークを明らかにし、カロテノイド類の新たな機能を明らかにすることを目的とする、
■カロテノイド類がAhRによるCYP1A1発現調節に及ぼす影響について以下の研究成果を得た。
平成24年度は、ラットや人の肝臓および腸管の培養細胞を用いて、βカロテンやレチノール、金属類等を曝露し、次の点を明らかにした。
(1)金属類の曝露によりシトクロムP450、グルクロン酸抱合酵素等の発現量が減少した。この現象はβカロテンにより一部レスキューされたことから、活性酸素により機序が考えられた。
(2)金属類の曝露により、AhRのmRNAレベルでの発現量が減少し、その標的遺伝子であるCYP1A1とパラレルな動きを示した。
(3)Xenobiotic responsible element(XRE)のレポータープラスミドを用いた研究から、金属曝露により転写活性が抑制されること、活性酸素種のトラップによりその活性が利カバーされることが明らかとなった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
計画書通りに実験が進んでいる。カロテノイドとAhRの相互作用や、AhRの転写活性に及ぼす金属類の影響が明らかになっており、概ね、順調に進展していると判断した。またカロテノイドの蓄積には種差があることも明らかにしており、その蓄積の種差がP450の活性を実際に変動させている可能性も見いだしている。最終年度となる平成25年度にはこれまでのデータにより、カロテノイドがAHRやその他の異物代謝酵素の転写調節因子に及ぼす影響を明らかにすることができる見込みである。
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| 今後の研究の推進方策 |
研究計画通りに研究を推進する予定であり、計画の変更はない。既に結果の一部を論文にまとめつつあるが、最終年度までに国際学術雑誌。および学会での発表を予定している。
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