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2012 年度 実績報告書

エンドトキシンショックにおける新規環状ヌクレオチド:ニトロcGMPのシグナル制御

研究課題

研究課題/領域番号 11F01105
研究機関熊本大学

研究代表者

赤池 孝章  熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 教授

研究分担者 AHMED KhandakerAhtesham  熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 外国人特別研究員
キーワード敗血症 / シグナル伝達 / 活性酸素 / 一酸化窒素 / プロテオミクス
研究概要

細菌感染に伴い起こる敗血症病態において、誘導型NO合成酵素によるNOの過剰産生の関与が示唆されているが、低血圧の持続や全身性の血管拡張のメカニズムについては不明な点が多く残されている。本研究では、NOと活性酸素の産生に伴って細胞内に生成する新規な環状ヌクレオチドである8-nitroguanosine3',5'-cyclic monophosphate(8-nitro-cGMP)の敗血症における生成と、その病態形成メカニズムへの役割を解析する。昨年度までに、敗血症モデルマウスの心臓に顕著に8-nitro-cGMPの生成が起こること、さらに8-nitro-cGMPによるタンパク質S-グアニル化修飾の標的として、cGMP依存性プロテインキナーゼ(PKG)を同定した。本年度は、PKG活性におよぼすS-グアニル化の影響と、血管機能への作用を解析した。その結果、8-nitro-cGMPはPKGを強力に活性化し、その活性化作用は長期にわたって持続することが明らかとなった。その機序として、8-nitro-cGMPは、タンパク質S-グアニル化によってcGMP結合ドメインに共有結合を介して不可逆的に活性化していることが示された。さらに8-nitro-cGMPは、マウス大動脈に対して、不可逆的な弛緩作用を示すことが分かった。8-nitro-cGMPの構造類似体でPKG活性化作用を持たない化合物を合成した(Rp-8-nitro-cGMPS)。このRp-8-nitro-cGMPSは、8-nitro-cGMPによるPKG活性化を抑制するとともに、マウス大動脈に対する8-nitro-cGMPによる弛緩作用も強力に抑制することが明らかとなり、敗血症に対する新しい治療薬として現在解析を進めている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

明確な構造設計に基づく新規な持続性PKG阻害剤の合成に成功し、さらにその薬理効果が組織レベル(マウス大動脈)を用いた解析から示された。

今後の研究の推進方策

現在取り組んでいる、新規持続型PKG阻害剤による敗血症に対する治療効果を明らかにし、新しい治療戦略の確立に向けた研究を推進する。

  • 研究成果

    (29件)

すべて 2013 2012 その他

すべて 雑誌論文 (17件) (うち査読あり 12件) 学会発表 (9件) 図書 (1件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] NOシグナリング研究の最前線2013

    • 著者名/発表者名
      澤 智裕、赤池孝章
    • 雑誌名

      Heart View

      巻: 17 ページ: 88-92

  • [雑誌論文] Regulation of redox signaling by an electrophilic cyclic nucleotide2013

    • 著者名/発表者名
      Akaike, T., et al.
    • 雑誌名

      J. Biochem.

      巻: 153 ページ: 131-138

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Redox signaling by 8-nitro-cyclic guanosine monophosphate: nitric oxide- and reactive oxygen species-derived electrophilic messenger2013

    • 著者名/発表者名
      Fujii, S. and Akaike, T.
    • 雑誌名

      Antioxid. Redox Signal.

      巻: (印刷中)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nitric oxide/soluble guanylyl cyclase signaling mediates depolarization-induced protection of rat mesencephalic dopaminergic neurons from MPP+cytotoxicity2013

    • 著者名/発表者名
      Kurauchi, Y., Akaike, T., et al.
    • 雑誌名

      Neurosci.

      巻: 231 ページ: 206-215

    • 査読あり
  • [雑誌論文] S-nitrosylated a-1-acid glycoprotein kills drug-resistant bacteria and aids survival in sepsis2013

    • 著者名/発表者名
      Watanabe, K., Akaike, T., et al.
    • 雑誌名

      FASEB J.

      巻: 27 ページ: 391-398

    • 査読あり
  • [雑誌論文] S-Guanylation proteomics for redox-based mitochondrial signaling2013

    • 著者名/発表者名
      Rahaman, Md. M., Akaike, T., et al.
    • 雑誌名

      Antioxid. Redox Signal.

      巻: (印刷中)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Hydrogen sulfide anion regulates redox signaling via electrophile sulfhydration2012

    • 著者名/発表者名
      Nishida, M., Akaike, T., et at.
    • 雑誌名

      Nature Chem. Biol.

      巻: 8 ページ: 714-724

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Keapl degradation by autophagy for the maintenance of redox homeostasis2012

    • 著者名/発表者名
      Taguchi, K., Akaike, T., et al.
    • 雑誌名

      Proc. Natl. Acad. Sci. USA

      巻: 109 ページ: 13561-13566

    • 査読あり
  • [雑誌論文] S-guanylation of human serum albumin is a unique posttranslational modification and results in a novel class of antibacterial agents2012

    • 著者名/発表者名
      Ishima, Y., Akaike, T., et al.
    • 雑誌名

      J. Pharm. Sci.

      巻: 101 ページ: 3222-3229

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Anks4b, a novel target of HNF4a protein, interacts with GRP78 protein and regulates endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis in pancreatic β-cells2012

    • 著者名/発表者名
      Sato, Y., Akaike, T., et al.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem.

      巻: 287 ページ: 23236-23245

    • 査読あり
  • [雑誌論文] HGF-mediated ihibition of oxidative stress by 8-nitro-cGMP in high glucose-treated rat mesangial cells2012

    • 著者名/発表者名
      Guoguo, S., Akaike, T., et al.
    • 雑誌名

      Free Radic. Res.

      巻: 46 ページ: 1238-1248

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nitric oxide promotes recycling of 8-nitro-cGMP, a cytoprotective mediator, into intact cGMP in cells2012

    • 著者名/発表者名
      Saito, Y., Akaike, T., et al.
    • 雑誌名

      Mol. BioSystems

      巻: 8 ページ: 2909-2915

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nitrated cGMP: a new player in guard cell signaling2012

    • 著者名/発表者名
      Joudoi, T., Akaike, T., et al.
    • 雑誌名

      Plant Cell

      巻: 25 ページ: 558-571

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 硫化水素と炎症2012

    • 著者名/発表者名
      藤井重元、赤池孝章
    • 雑誌名

      感染・炎症・免疫

      巻: 42 ページ: 235-237

  • [雑誌論文] 活性酸素のシグナル伝達系と分子標的2012

    • 著者名/発表者名
      澤 智裕、赤池孝章
    • 雑誌名

      日本臨床(増刊号)

      巻: 70 ページ: 273-276

  • [雑誌論文] 概論:活性酸素によるレドツクス恒常性制御の新たなパラダイム転換に迫る2012

    • 著者名/発表者名
      赤池孝章
    • 雑誌名

      実験医学(増刊)

      巻: 30 ページ: 2690-2696

  • [雑誌論文] ROS・親電子リガンドとガス状分子のシグナルネットワーク2012

    • 著者名/発表者名
      澤 智裕、赤池孝章
    • 雑誌名

      実験医学(増刊)

      巻: 30 ページ: 2740-2745

  • [学会発表] 活性酸素による多階層シグナル伝達機構とレドックス恒常性制御2013

    • 著者名/発表者名
      赤池孝章
    • 学会等名
      日本薬理学会第133年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(横浜市)(招待講演)
    • 年月日
      20130327-20130330
  • [学会発表] 硫化水素によるレドックスシグナル制御2013

    • 著者名/発表者名
      赤池孝章
    • 学会等名
      第12回分子予防環境医学研究会大会
    • 発表場所
      つくばサイエンス・インフォメーションセンター(筑波)(招待講演)
    • 年月日
      20130201-20130202
  • [学会発表] Persulfide regulation of redox signaling involving unique polysulfur biology2012

    • 著者名/発表者名
      Akaike, T
    • 学会等名
      第85回日本生化学会大会
    • 発表場所
      福岡国際会議場(福岡)(招待講演)
    • 年月日
      20121214-20121216
  • [学会発表] レドックスシグナル制御と酸化ストレスバイオマーカー2012

    • 著者名/発表者名
      赤池孝章
    • 学会等名
      第20回日本精神科救急学会学術総会
    • 発表場所
      奈良県新公会堂(奈良市)(招待講演)
    • 年月日
      20121027-20121028
  • [学会発表] 感染防御における活性酸素シグナル制御と破綻2012

    • 著者名/発表者名
      赤池孝章
    • 学会等名
      第65回日本細菌学会中国・四国支部総会
    • 発表場所
      徳島大学(徳島市)(招待講演)
    • 年月日
      20121020-20121021
  • [学会発表] Hydrogen sulfide regulation for electrophile-mediatec ROS signaling2012

    • 著者名/発表者名
      Akaike, T
    • 学会等名
      Second International Conference on h2s Biology and M edicine
    • 発表場所
      Atlanta, USA
    • 年月日
      20120920-20120922
  • [学会発表] 8-SH-cGMP endogenously formed from 8-nitro-cGMP as a second messenger of hydrogen sulfide2012

    • 著者名/発表者名
      Akaike, T., et al.
    • 学会等名
      The 7th International Conference on the Biology, Chemistry and Therapeutic Applications ofNitric Oxide
    • 発表場所
      Edinburgh, UK
    • 年月日
      20120722-20120726
  • [学会発表] Nitrated cyclic nucleotide mediates endogenous electrophilic signaling for Ras-dependent senescence and autophagy2012

    • 著者名/発表者名
      Akaike, T., et al.
    • 学会等名
      The 33rd Naito Conference
    • 発表場所
      ガトーキングダムサッポロ(札幌市)(招待講演)
    • 年月日
      20120626-20120629
  • [学会発表] 硫化水素によるレドックスシグナル制御:新しいセカンドメッセンジャー8-SH-cGMPの発見2012

    • 著者名/発表者名
      赤池孝章
    • 学会等名
      第12回日本NO学会学術集会
    • 発表場所
      神疔国際会議場(神戸市)(招待講演) )
    • 年月日
      2012-06-30
  • [図書] イラストで徹底理解するシグナル伝達キーワード事典(山本 雅、仙波憲太郎、山梨裕司 編)NOシグナリング,p 67-692012

    • 著者名/発表者名
      藤井重元、赤池孝章
    • 総ページ数
      3
    • 出版者
      羊土社
  • [備考]

    • URL

      http://kumadai-bisei.com/

  • [備考]

    • URL

      http://www.ros-signal.jp/

URL: 

公開日: 2014-07-16  

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