エンドトキシンショックにおける新規環状ヌクレオチド : ニトロcGMPのシグナル制御

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11F01105
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 赤池 孝章 東北大学, 大学院医学系研究科, 教授
• 研究分担者: AHMED K.a. 東北大学, 大学院医学系研究科, 外国人特別研究員
• キーワード: 敗血症 / シグナル伝達 / 活性酸素 / 一酸化窒素 / プロテオミクス

研究概要

敗血症における重篤な臨床症状として、遷延性の血圧低下とそれにともなう多臓器不全がある。しかしながら、このような症状の進展の詳細な分子機構はいまだ十分には分かっていない。8-Nitroguanosine3', 5'-cyclic monophosphate (8-nitro-cGMP)は炎症反応にともなって生成し、親電子性を有するユニークな環状ヌクレオチドで、タンパク質のシステイン残基にcGMPを付加するタンパク質S-グアニル化という翻訳後修飾をもたらす。cGMP依存性プロテインキナーゼ(プロテインキナーゼG ; PKG)は、平滑筋の弛緩を制御するリン酸化酵素である。本研究では、PKGに対するS-グアニル化反応と、それによる酵素活性の制御機構、さらには血管弛緩反応を解析した。精製酵素標品を用いてキナーゼ活性を検討したところ、8-nitro-cGMPはPKGを強力に、かつ不可逆的に活性化した。また、organ bathによる検討から、8-nitro-cGMP処理はマウス大動脈を、不可逆的にフェニレフリンに対する血管収縮反応を減弱させた。質量分析による結果から、8-nitro-cGMPはPKGの42番目ならびにcGMP結合ドメインに存在する195番目のシステイン残基をS-グアニル化していた。PKGのS-グアニル化は、リボ多糖を投与したマウスの心臓において顕著に増加していた。以上の結果より、敗血症における8-nitro-cGMPの生成は、PKGの活性化ドメインである195番目システインのS-グアニル化を介して、PKGを遷延性かつ不可逆的に活性化し、敗血症においてみられる血圧低下に関わる可能性が示唆された。

今後の研究の推進方策

(抄録なし)

研究成果

• [雑誌論文] Reactive cysteine persulfides and S-polythiolation regulate oxidative stress and redox signaling. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ida T, Sawa T, Ihara H, Tsucr iya Y, Watanabe Y, Kumagai Y, Suematsu M, Motohashi H, Fujii S. Matsunaga T, Yamamoto M, Ono K, Devarie-Baez N O, Xian M, Fukuto J M, Akaike T.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: (印刷中)
  • DOI: 10.1073/pnas.1321232111.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Promotion of atherosclerosis by Helicobacter cinaedi infection that involves macrophage-driven proinflammatory responses. (2014)
  • 著者名/発表者名: Khan S, Rahman H N A, Okamoto T, Matsunaga T, Fujiwara Y, Sawa T, Yoshitake J, Ono K, Ahmed K A, Rahaman M d M, Oyama K, Takeya M, Ida T, Kitamura Y, Fujii S, Akaike T.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: (印刷中)
  • DOI: 10.1038/srep04680.
  • 査読あり
• [雑誌論文] S-Guanylation proteomics for redox-based mitochondrial signaling. (2014)
  • 著者名/発表者名: Rahaman MM, Sawa T, Ahtesh am AK, Khan S, Inoue H, Irie A. Fujii S, and Akaike T.
  • 雑誌名: Antioxid. Redox Signal. 巻: 20 ページ: 295-307
  • DOI: 10.1089/ars.2012.4606.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Redox signal regulation via nNOS phosphorylation at Ser847 in PC12 cells and rat cerebellar granule neurons. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kasamats S, Watanabe Y, Sawa T, Akaike T, Ihara H.
  • 雑誌名: Biochem. J. 巻: 459 ページ: 251-263
  • DOI: 10.1042/BJ20131262.
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIRT7 controls hepatic lipid metabolism by regulating the ubiquitin-proteasome pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa T, Karim Md. F, Sato Y, Senokuchi T, Miyata K, Fukuda T, Go C, Tasaki M, Uchimura K, Kadomatsu T, Tian Z, Smolka C, Sawa T, Kakeya M, Tomizawa K, Ando Y, Araki E, Akaike T, Braun T, Oike Y, Bober E, Yamagata K.
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 9 ページ: 712-721
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2014.03.006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endogenous nitrated nucleotide is a key mediator of autophagy and innate defense against bacteria. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ito C, Saito Y, Nozawa T, Fujii S, Sawa T, Inoue H, Matsunaga T, Khan S, Akashi S, Hashimoto R, Aikawa C, Takahashi E, Sagara H, Komatsu M, Tanaka K, Akaike T, Nakagawa I, Arimoto H.
  • 雑誌名: Mol. Cell 巻: 52 ページ: 794-804
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2013.10.024.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of redox signaling by an electrophilic cyclic nucleotide. (2013)
  • 著者名/発表者名: Akaike T, Nishida M and Fujii S.
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 153 ページ: 131-138
  • DOI: 10.1093/jb/mvs145.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Redox signaling by 8-nitro-cyclic guanosine monophosphate : nitric oxide- and reactive oxygen species-derived electrophilic messenger (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujii S and Akaike T.
  • 雑誌名: Antioxid. Redox Signal. 巻: 19 ページ: 1236-1246
  • DOI: 10.1089/ars.2012.5067
  • 査読あり
• [雑誌論文] Formation, signaling functions, and metabolisms of nitrated cyclic nucleotide. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sawa T, Ihara H, Ida T, Fujii S, Nishida M and Akaike T.
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: 34 ページ: 10-18
  • DOI: 10.1016/j.niox.2013.04.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of H3K18 deacetylation of SIRT7 by Myb-binding protein la (Mybbpla) (2013)
  • 著者名/発表者名: Karim Md F, Yoshizawa T, Sato Y, Sawa T, Tomizawa K, A kaike T and Yamagata K.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 441 ページ: 157-163
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.10.020.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fluorescent probes for live cell imaging of endogenous guanine nitration (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Ito C, Fujii S, Sawa T, Akaike T and Arimoto H.
  • 雑誌名: Chembiochem. 巻: 14 ページ: 1068-1071
  • DOI: 10.1002/cbic.201300129.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nitrated cyclic GMP modulates guard cell signaling in Arabidopsis (2013)
  • 著者名/発表者名: Joudoi T, Hatakeyama T, Maeda T, Akaike T, Sawa T and Iwai S.
  • 雑誌名: Plant Cell 巻: 25 ページ: 558-571
  • DOI: 10.1105/tpc.112.105049.
  • 査読あり
• [雑誌論文] S-nitrosylated a-l-acid glycoprotein kills drug-resistant bacteria and aids survival in sepsis (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Ishima Y, Akaike T, Sawa T, Kuroda T, Ogawa W, Watanabe H, Suenaga A, Kai T, Otagiri M, and Maruyama T.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 27 ページ: 391-398
  • DOI: 10.1096/fj.12-217794.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nitric oxide/soluble guanylyl cyclase signaling mediates depolarization-induced protection of rat mesencephalic dopaminergic neurons from MPP+ cytotoxicity (2013)
  • 著者名/発表者名: Kurauchi Y, Hisatsune A, Isohama Y, Sawa T, Akaike T and Katsuki H.
  • 雑誌名: Neurosci. 巻: 231 ページ: 206-215
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2012.11.044.
  • 査読あり
• [雑誌論文] レドックスシグナル制御と酸化ストレスバイオマーカー (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章、藤井重元
  • 雑誌名: 精神科救急 巻: 16 ページ: 69-72
• [雑誌論文] 活性酸素シグナルの調節機構 ROS毒性説から脱却した新たな概念 (2013)
  • 著者名/発表者名: 居原秀、井田智章、赤池孝章
  • 雑誌名: Fragrance Journal 巻: 41 ページ: 75-80
• [雑誌論文] 概論 : 活性酸素のシグナル伝達機能 その生理機能の再発見と酸化ストレス研究の新展開 (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 雑誌名: 実験医学(増刊) 巻: 30 ページ: 22-29
• [雑誌論文] 細胞の酸化ストレスを量る 親電子化合物8-nitro-cGMPの定量を例に見つける、量る、可視化する! 質量分析実験ガイド (2013)
  • 著者名/発表者名: 澤 智裕、居原 秀、赤池孝章
  • 雑誌名: 実験医学別冊 ページ: 151-158
• [雑誌論文] NOシグナリング研究の最前線 (2013)
  • 著者名/発表者名: 澤 智裕、赤池孝章
  • 雑誌名: Heart View 巻: 17 ページ: 88-92
• [雑誌論文] 活性酸素とガス状分子のシグナルネットワーク (2013)
  • 著者名/発表者名: 澤 智裕、赤池孝章
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 247 ページ: 776-780
• [雑誌論文] はじめに -活性酸素と分子状酸素のバイオセンサーと生体応答- (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章、末松誠
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 247 ページ: 727
• [学会発表] 酸化ストレス応答とポリチオールバイオロジー (2014)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 日本農芸化学会2014年度大会
  • 発表場所: 明治大学生田キャンパス(神奈川県川崎市)
  • 年月日: 20140327-30
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of 8-nitro-cGMP electrophilic signal transduction (2014)
  • 著者名/発表者名: Akaike T.
  • 学会等名: The Environmental Response IV
  • 発表場所: 東北大学片平さくらホール(宮城県仙台市)
  • 年月日: 20140228-0302
  • 招待講演
• [学会発表] 酸化ストレスとオートファジー (2014)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 大阪大学蛋白質研究所セミナー
  • 発表場所: 大阪大学蛋白質研究所(大阪府吹田市)
  • 年月日: 20140220-21
  • 招待講演
• [学会発表] 環境応答とチオールバイオロジー (2014)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 第30回高峰カンファレンス
  • 発表場所: 東京會館(東京都中央区)
  • 年月日: 2014-03-07
  • 招待講演
• [学会発表] 活性酸素シグナル制御とポリスルフィドミクス (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 第86回日本生化学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 20130911-13
  • 招待講演
• [学会発表] 活性イオウ分子による活性酸素シグナル制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 第22回日本Cell Death学会学術集会
  • 発表場所: 京都大学医学部芝蘭会舘(京都府京都市)
  • 年月日: 20130719-20
  • 招待講演
• [学会発表] 喘息を含めた呼吸器疾患と酸化ストレス (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 第2回東北呼吸器疾患懇談会
  • 発表場所: AER(宮城県仙台市)
  • 年月日: 2013-09-28
  • 招待講演
• [学会発表] 酸化ストレスの新しい制御因子 : 活性イオウ分子 (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 第236回宮城県立がんセンターセミナー
  • 発表場所: 宮城県立がんセンター(宮城県名取市)
  • 年月日: 2013-09-06
  • 招待講演
• [学会発表] 活性酸素シグナル制御とポリサルファバイオロジー (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 東京理科大学セミナー
  • 発表場所: 東京理科大学生命医科学研究所(千葉県野田市)
  • 年月日: 2013-08-09
  • 招待講演
• [学会発表] 活性酸素シグナル制御とポリサルファバイオロジー (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 国立がんセンターセミナー
  • 発表場所: 国立がんセンター(千葉県柏市)
  • 年月日: 2013-08-09
  • 招待講演
• [学会発表] 活性酸素シグナルとオートファジー : 活性酸素によるユニークな感染防御機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章
  • 学会等名: 大阪大学微生物病研究所アドバンスセミナー
  • 発表場所: 大阪大学微生物病研究所(大阪府吹田市)
  • 年月日: 2013-06-06
  • 招待講演
• [備考] 東北大大学院医学系研究科環境保健医学分野
  • URL: http://www.toxicosci.med.tohoku.ac.jp/index.html