低分子天然化合物を用いた骨形成の治療標的分子の同定

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11F01113
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 山口 朗 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授
• 研究分担者: LEE J.-W. 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 外国人特別研究員
• キーワード: 低分子天延化合物 / 骨形成 / honokiol / 口腔癌 / 骨破壊

研究概要

1.歯根形成に及ぼすhonokiolの生物学的作用
我々は、honokiolが腎皮膜下に移植した歯胚の歯槽骨と歯周組織の形成を促進することを見いだした。また、歯根形成にSonic Hedgehog(Shh)シグナルが重要であることも明らかにした。さらに、honokiolがHERSOla細胞(歯根形成に必要な上皮細胞の性状を維持した細胞株)でShhの標的遺伝子であるglilとptclの発現を上昇させ、その発現はShhの阻害剤で低下することを示した。さらに、honokiolは歯根膜細胞のFGF18の発現を上昇させ、FGF18がHERSOla細胞のShhの発現を上昇させることも示した。現在、honokiolの歯根成長に及ぼす作用をin vivoの実験で検討中である。
2.口腔癌による骨破壊のメカニズム
我々は、口腔癌が骨を破壊する時にIL-6とPTHrPが重要であることを報告し、腫瘍細胞と間質細胞の産生するRANKLも骨破壊で重要な役割を担っていることを報告している。そして、口腔癌による骨破壊のメカニズムを検討するために、口腔癌細胞株(HSC3)より、間質細胞のRANKL発現誘導能の高いクローン(HSC3-C13)と低いクローン(HSC3-C17)を分離し、これらの細胞間における遺伝子発現の差異をマイクロアレイ解析で検討した。その結果、CXCL2の発現がHSC3-C13で高く、HSC3-C17で低く、このケモカインが口腔癌から産生され、間質細胞のRANKL発現を上昇させる一つの因子である可能性が示された。現在、CXCL2の作用をin vivoの実験系で検討中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

Honokiolの骨形成促進作用ととに歯根形成促進作用も見いだしている。さらに、口腔癌の骨破壊でCXCL2が受容な役割を担う可能性を示す結果を得ている。

今後の研究の推進方策

当初の予定に入っていなかった口腔癌による骨破壊の研究も推進する。

研究成果

• [雑誌論文] Down-regulation of keratin 4 and keratin 13 expression in oral squamous cell carcinoma and epithelial dysplasia : a clue for histopathogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto K, Aragaki T, Kawachi H, Katsube K, Miki Y, Takizawa T, Omura K, Morita K, Okada N, Yamaguchi A
  • 雑誌名: Histopathol 巻: 58 ページ: 531-542
  • DOI: 10.1111/j.1365-2559.2011.03759
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acerogenin A, a natural compound isolated from Acer nikoense Maxim, stimulates osteoblast differentiation through bone morphogenetic protein action (2011)
  • 著者名/発表者名: Kihara K, Ichikawa S, Yonezawa T, Lee JW, Akihisa T, Woo JT, Michi Y, Amagasa T, Yamaguchi A
  • 雑誌名: Biochem Bioph Res Commun 巻: 406 ページ: 211-217
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.02.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative morphology of osteocytes in aquatic and land vertebrates (2011)
  • 著者名/発表者名: Cao L, Moriishi T, Miyazaki T, Iimura T, Tamamura S, Komori T, Yamaguchi A
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 巻: 29 ページ: 662-670
  • DOI: 10.1007/s00774-011-0268-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] TGF-β drives epithelial-mesenchymal transition through δEF1-mediated downregulation of ESRP (2011)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi K, Sakamoto K, Koinuma D, Semba K, Inoue A, Inoue S, Fujii H, Yamaguchi A, Miyazawa K, Miyazono K, Saitoh M
  • 雑誌名: Oncogene
  • DOI: 10.1038/onc.2011.493
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural differences in the osteocyte networ between the calvaria and long bone revealed by three-dimensional fluorescence morphometry, possibly reflecting dstinct mechano-adaptations and sensitivities (2011)
  • 著者名/発表者名: Himeno-Ando A, Izumi Y, Yamaguchi A, Iimura T
  • 雑誌名: Biochem Bioph Res Commun 巻: 417 ページ: 765-770
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.12.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of NOTCH1 expression pertains to maturation abnormalities of keratinocytes in squamous neoplasms (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto K, Aragaki T, Kawachi H, Katsube K, Miki Y, Takizawa T, Omura K, Morita K, Okada N, Yamaguchi A
  • 雑誌名: Lob Invest 巻: 92 ページ: 688-702
  • DOI: 10.1111/j.1365-2559.2011.03759.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of basal cell keratin 15 and keratin 19 in oral squamous cell carcinoma represent diverse phthophysiologies (2011)
  • 著者名/発表者名: Khanom R, Sakamoto K, Pal SK, Shimada Y, Morita K-i, Omura K, Miki Y, Yamaguchi A
  • 雑誌名: Histol Histopathol 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Canine oral mucosal fibroblasts differentiate into osteoblastic cellsin response to BMP-2 (2011)
  • 著者名/発表者名: Umenara K, Iimura T, Sakamoto K, Lin Z, Kasugai S, Igarashi Y, Yamaguchi A
  • 雑誌名: Anat Rec 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of lymphatic and blood vessel invasion in oral tongue squamous cell carcinomas (2011)
  • 著者名/発表者名: Michikawa C, Uzawa N, Kayamori K, Sonoda I, Ohyama Y, Okada N, Yamaguchhi A, Amagasa T
  • 雑誌名: Oral Oncol 巻: 48 ページ: 320-324
  • DOI: 10.1016/j.oraloncology.2011.11.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cdc42 is required for chondrogenesis and interdigital programmed cell death during limb development (2011)
  • 著者名/発表者名: Aizawa R, Yamada A, Suzuki D, Iimura T, Kassai H, Harada T, Tsukasaki M, Yamamoto G, Tachikawa T, Nakao K, Yamamoto M, Yamagchi A, Aiba A, Kamijo R
  • 雑誌名: AMech Dev 巻: (In press)
  • DOI: 10.1016/j.mod.2012.02.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ectopic production of hair keratin constitutes Rushton's hyaline bodies in association with hematogenous deposits° (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto K, Khanom R, Hamagaki M, Yamaguchi A
  • 雑誌名: J Oral Pathol Med 巻: (In press)
  • DOI: 10.1111/j.1600-0714.2012.01150.x
  • 査読あり
• [学会発表] 口腔癌の骨破壊 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山口朗
  • 学会等名: 第30回日本口腔腫瘍学会
  • 発表場所: 大宮(教育講演)
  • 年月日: 2012-01-27
• [学会発表] 腔癌による骨破壊の分子メカニズム (2011)
  • 著者名/発表者名: 山口朗
  • 学会等名: 第56回日本口腔外科学会総会
  • 発表場所: 大阪(シンポジウム)
  • 年月日: 2011-10-22
• [学会発表] Histopathological characteristics of bisphosphonate-related osteomyelitis (osteonecrosis) of jaw (2011)
  • 著者名/発表者名: Akira Yamaguchi
  • 学会等名: 5^<th> Meeting of Asian Society of Oral and Maxillofacial Pathology
  • 発表場所: 福岡(Keynote Lecture)
  • 年月日: 2011-08-30
• [学会発表] Molecular mechanism of bone destruction by oral cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi A
  • 学会等名: The Second Chinese National Conference on Oral Maxillofacial Development and Regeneration
  • 発表場所: Wuyishan city, Fujian Province, China
  • 年月日: 2011-07-29
• [学会発表] 血管石灰化と骨・軟骨関連因子 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山口朗
  • 学会等名: 第56回日本透析医学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市(シンポジウム)
  • 年月日: 2011-06-18
• [学会発表] ビスフォスフォネート関連顎骨壊死(骨髄炎)の病理学的所見 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山口朗
  • 学会等名: 第31回日本骨形態計測学会
  • 発表場所: 岐阜市(シンポジウム)
  • 年月日: 2011-05-20
• [学会発表] 骨再生の分子基盤 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山口朗
  • 学会等名: 第65回日本口腔科学会学術集会
  • 発表場所: 東京(シンポジウム)
  • 年月日: 2011-04-15
• [学会発表] ビスホスホネート関連顎骨壊死(骨髄炎) (2011)
  • 著者名/発表者名: 山口朗
  • 学会等名: 第65回日本口腔科学会学術集会
  • 発表場所: 東京(シンポジウム)
  • 年月日: 2011-04-14
• [学会発表] 再生医療「骨再生」-そのメカニズムと応用- (2010)
  • 著者名/発表者名: 山口朗
  • 学会等名: 平成22年日本歯科医師会生涯研修セミナー
  • 発表場所: 津市
  • 年月日: 2010-06-27