研究課題
アデニル酸シクラーゼは、各種ホルモンや神経伝達物質の標的酵素として、細胞内においてcAMPを産生する酵素である。心臓のカテコラミン受容体の主体をなすβ受容体の阻害剤であるβ遮断剤は、心臓での交感神経刺激を抑制する薬剤として、心不全や不整脈の治療薬として多方面で使用されている。しかしながら肺や中枢にも発現するために、肺気腫や気管支ぜんそく患者においては、使用禁忌であるとされる。しかしながら、心臓にのみβ遮断剤が作用するようにすれば、この副作用は軽減されるはずである。アデニル酸シクラーゼの多数のサブタイプのうち、心臓型と呼ばれる5型サブタイプは、しんぞうとくいてきに発現することが知られている。従ってこの5型サブタイプを選択的に抑制することが出来れば、その下流因子のシグナルも含めて抑制できる。本申請では、5型サブタイプの選択抑制が、下流の酵素シグナルであるEpac系の抑制変化を、Epacサブタイプとの関連において検討した。マウスにおいて心臓不整脈の亢進モデルを作成をおこなった。作成に当たっては、心房ページングを、食道ペーシングモデルにおいて施行するモデルを作成した。これまでの報告においても心臓不整脈モデルは様々なタイプが模索されているが、薬理効果において実証されているものは少ない。そこで一過性の心房細動モデルの作成を念頭に、電極カテーテルを用いて誘発特性の検討をおこなった。誘発条件の検討においては、マウスの管理状態、付随するカテコラミン刺激の有無を中心に行った。我々の検討結果から、マウスの不整脈は、付随するカテコラミン刺激の状態によって大きく作用される可能性が示唆された。このような誘発条件を設定した上で、心臓型サブタイプの選択的抑制が変化するかを検討する必要があると思われ、マウスの心房不整脈誘発条件に依存して、異なることが、今後推測される。
2: おおむね順調に進展している
心臓不整脈誘発モデルが完成し、順調にcAMPシグナル系の変化が及ぼす役割の検討が進んだため。
本年度の研究成果である不整脈誘発モデルを使用して、不整脈の誘発条件を検討していく。本年度の検討結果から、不整脈の誘発条件が、重要な役割を果たすことが推測された。そこで次年度ではその条件を最適化するとともに、付帯する他の条件の検討をすすめる。とりわけEpacのサブタイプ毎の違いが、どのような条件変化を起こすのかの検討をすすめていく。我々の予想ではEpacのサブタイプの作用が重要な役割を果たすことが推測されている。
すべて 2011 その他
すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (14件) 図書 (1件) 備考 (1件)
J. Biol. Chem.
巻: 286 ページ: 19682-19692
DOI:10.1074/jbc.M111.239046.
J Biol Chem.
巻: 286 ページ: 17766-17776
DOI:10.1074/jbc.M111.219816.
J Physiol Sci.
巻: 61 ページ: 167-179
doi:10.1007/s12576-011-0133-3.
Circ J.
巻: 75 ページ: 1811-1818
doi:10.1253/circj.CJ-11-0025
Curr Drug Metab.
巻: 12 ページ: 526-532
doi:10.2174/138920011795713715
http:www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiri/index.html