心臓型アデニル酸シクラーゼとEpacを治療標的にした新しいベータ遮断薬の開発

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11F01418
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 石川 義弘 横浜市立大学, 医学研究科, 教授
• 研究分担者: 金 美花 横浜市立大学, 医学研究科, 外国人特別研究員
• キーワード: 不整脈 / 誘発条件

研究概要

アデニル酸シクラーゼは、各種ホルモンや神経伝達物質の標的酵素として、細胞内においてcAMPを産生する酵素である。心臓のカテコラミン受容体の主体をなすβ受容体の阻害剤であるβ遮断剤は、心臓での交感神経刺激を抑制する薬剤として、心不全や不整脈の治療薬として多方面で使用されている。しかしながら肺や中枢にも発現するために、肺気腫や気管支ぜんそく患者においては、使用禁忌であるとされる。しかしながら、心臓にのみβ遮断剤が作用するようにすれば、この副作用は軽減されるはずである。アデニル酸シクラーゼの多数のサブタイプのうち、心臓型と呼ばれる5型サブタイプは、しんぞうとくいてきに発現することが知られている。従ってこの5型サブタイプを選択的に抑制することが出来れば、その下流因子のシグナルも含めて抑制できる。本申請では、5型サブタイプの選択抑制が、下流の酵素シグナルであるEpac系の抑制変化を、Epacサブタイプとの関連において検討した。マウスにおいて心臓不整脈の亢進モデルを作成をおこなった。作成に当たっては、心房ページングを、食道ペーシングモデルにおいて施行するモデルを作成した。これまでの報告においても心臓不整脈モデルは様々なタイプが模索されているが、薬理効果において実証されているものは少ない。そこで一過性の心房細動モデルの作成を念頭に、電極カテーテルを用いて誘発特性の検討をおこなった。誘発条件の検討においては、マウスの管理状態、付随する条件検討を中心に行った。様々なカテコラミン誘発性刺激を負荷したところ、ノルアドレナリンの刺激を事前に加えることにより、マウスの不整脈の誘発が亢進し、さらに持続時間が亢進することが解った。我々の検討結果から、マウスの不整脈の性状は、交感神経刺激の状態によって大きく作用される可能性が示唆され、不整脈の誘発には重要であることが解った。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

心臓不整脈誘発モデルが完成し、順調にcAMPシグナル系の変化が及ぼす役割の検討が進んだため。

今後の研究の推進方策

本年度の研究成果であるカテコラミン負荷による誘発モデルを使用して、不整脈の治療条件を検討していく。本年度の検討結果から、不整脈の誘発にカテコラミン条件が、重要な役割を果たすことが推測された。そこで次年度ではその条件を最適化するとともに、付帯する他の条件の検討をすすめる。とりわけEpacのサブタイプ毎の違いにより、どのようなカテコラミン抑制条件の違いを生み出すのかを検討をすすめていく。

研究成果

• [雑誌論文] Type 5 Adenylyl Cyclase Increases Oxidative Stress by Transcriptional Regulation of MnSOD via the Sirtl/FoxO3a Pathway. (2013)
  • 著者名/発表者名: Lai L, et al.
  • 雑誌名: Circulation. 巻: 127 ページ: 1692-1701
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.001212.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A role for Piezo2 in EPAC1-dependent mechanical allodynia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Eijkelkamp N, et al.
  • 雑誌名: Nature Commun. 巻: 4 ページ: 1682
  • DOI: 10.038/ncomms2673,2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevention of heart failure in mice by an antiviral agent that inhibits type 5 cardiac adenylyl cyclase. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwatsubo K, et al.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 巻: 302 ページ: H2622-2628
  • DOI: 10.1152/ajpheart.OO190.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sarcalumenin plays a critical role in age-related cardiac dysfunction due to decreases in SERCA2a expression and activity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Jiao Q, et al.
  • 雑誌名: Cell Calcium. 巻: 51 ページ: 31-39
  • DOI: 10.1016/j.ceca.2011.10.003.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Phosphodiesterase Type 3 Dilates the Rat Ductus Arteriosus without Inducing Intimal Thickening. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa Y, et al.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 76 ページ: 2456-2464
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-12-0215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mice Lacking Hypertension Candidate Gene ATP2B1 in Vascular Smooth Muscle Cells show Significant Blood Pressure Elevation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, et al.
  • 雑誌名: Hypertension. 巻: 59 ページ: 854-860
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.165068.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute myocardial infarction with isolated conus branch occlusion. (2012)
  • 著者名/発表者名: Umemura M, et al.
  • 雑誌名: J Electrocardiol. 巻: 45 ページ: 285-287
  • DOI: 10.1016/j.jelectrocard.2011.11.006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of ascorbic acid on reactive oxygen species production in chemotherapy and hyperthermia in prostate cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukumura H, et al.
  • 雑誌名: J. Physiol. Sci. 巻: 62 ページ: 251-257
  • DOI: 10.1007/s12576-012-0204-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacological stimulation of type 5 adenylyl cyclase stabilizes heart rate under both microgravity and hypergravity induced by parabolic flight. (2012)
  • 著者名/発表者名: Bai Y, et al.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 62 ページ: 381-389
  • DOI: 10.1254/jphs.12102FP
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute pulmonary embolism induced by renal obstruction with benign prostatic hyperplasia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Umemura M, et al.
  • 雑誌名: Journal of Cardiology Cases. 巻: 5 ページ: e39-e43
  • DOI: 10.1016/j.jccase.2011.10.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Morphological and Histological Evaluations of 3D-Layered Blood Vessel Constructs Prepared by Hierarchical Cell Manipulation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsusaki M, et al.
  • 雑誌名: J Biomater Sci Polym Ed. 巻: 23 ページ: 63-79
  • DOI: 10.1163/092050610X541953
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of EP4 signaling attenuates aortic aneurysm formation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U, et al.
  • 雑誌名: Plos One. 巻: 7 ページ: e36724
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0036724
  • 査読あり
• [学会発表] Inhibition of Phosphodiesterase Type 3 Dilates the Rat Ductus Arteriosus without Inducing Intimal Thickening. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa y Yokoyama U, Masuda M, Asou T, Ishikawa Y
  • 学会等名: The 86^<th> American Heart Association Scientific Session.
  • 発表場所: Los Angeles, USA
  • 年月日: 20121103-20121107
• [学会発表] Oxygenation-induced postnatal remodeling of the ductus arteriosus. (2012)
  • 著者名/発表者名: Jin MH, Yokoyama U, Ishiwata R, Minamisawa S, Ishikawa Y
  • 学会等名: The 86^<th> American Heart Association Scientific Session.
  • 発表場所: Los Angeles, USA
  • 年月日: 20121103-20121107
• [学会発表] Disruption of Epacl decreases phosphorylation of phospholamban and protects the heart against stress. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okumura S, Jin M, Ohnuki Y, Namekata l, Kurotani R, Fujita T, Jin HL, Cai W, Bai Y, Suita K, Tsunematsu T, Tanaka H, Ishikawa Y
  • 学会等名: The 86^<th> American Heart Association Scientific Session.
  • 発表場所: Los Angeles, USA
  • 年月日: 20121103-20121107
• [学会発表] Store-operated Ca2+ entry regulates proliferation and cell cycle in melanoma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Umemura M, Erdne B, Lai-HuaX, Marianas D.L, Ishikawa Y, Umemura S, Iwatsubo K
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌, 他 (北海道)
  • 年月日: 20120919-20120921
• [学会発表] Hyperthermnia and nanotechnology/nanomedicine Magnetic anti-cancer compound in hyperthermic therapy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Y
  • 学会等名: ICHO&JCTM 2012.
  • 発表場所: 国立京都国際会議場(京都府)(招待講演)
  • 年月日: 20120828-20120831
• [学会発表] Development of simultaneous hyperthermo-chemotherapy using a drug. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato l, Mitsudo K, Baba J, Iida M, Nakashima H, Koizumi T, Kioi M, Eguchi H, Ishikawa Y, Tohnai I
  • 学会等名: ICHO&JCTM 2012.
  • 発表場所: 国立京都国際会議場(京都府)
  • 年月日: 20120828-20120831
• [学会発表] A new cancer treatment strategy with magnetic anti-cancer compound with hyperthermia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Feng X, Fukumura H, Sato I, Eguchi H, Ishikawa Y
  • 学会等名: The 11th International Congress of Hyperthermic Oncology, The 29th Japanese Congress of Ther mal Medicine.
  • 発表場所: 国立京都国際会議場(京都府)
  • 年月日: 20120828-20120831
• [学会発表] Plasma Hypoosmolarity after Birth Promotes Closure of the Ductus Arteriosus. (2012)
  • 著者名/発表者名: Aoki R, Yokoyama U, Ichikawa Y, Minamisawa S, Ishikawa Y
  • 学会等名: The 86^<th> American heart association basic cardio vascular science 2012 Scientific session.
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 20120723-20120726
• [学会発表] CaとcAMPシグナル. (2012)
  • 著者名/発表者名: 石川義弘
  • 学会等名: 文部科学省平成24年度新学術領域研究「統合的多階層生体機能学領域の確立とその応用」第5回全体会議
  • 発表場所: 福岡大学(福岡県)
  • 年月日: 20120722-20120723
• [学会発表] アミノ酸輸液の組成の違いが動脈管閉鎖に及ぼす作用の検討. (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤田秀次郎, 横山詩子, 青木理加, 小郷寛史, 岩崎志穂, 西巻滋, 関和男, 石川義弘
  • 学会等名: 第48回日本周産期・新生児医学会学術集会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ(埼玉県)
  • 年月日: 20120708-20120710
• [学会発表] 出生後における肺の弾性線維形成の検討. (2012)
  • 著者名/発表者名: 市川泰広, 横山詩子, 岩本眞理, 南沢享, 石川義弘
  • 学会等名: 第48回日本小児循環器学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府)
  • 年月日: 20120705-20120707
• [学会発表] ラット動脈管リモデリングにおけるprostaglandin E2- Nuclear Factor kappa B経路の活性化. (2012)
  • 著者名/発表者名: 梶村いちげ, 横山詩子, 石川義弘, 南沢享
  • 学会等名: 第48回日本小児循環器学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府)
  • 年月日: 20120705-20120707
• [学会発表] Phosphodiesterase Type 3 Inhibitor, Milrinone, Dilates the Rat Ductus Arteriosus without Inducing Intimal Thickening. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa y Yokoyama U, Masuda M, Asou T, Ishikawa Y
  • 学会等名: The 8^<th> Congress of Asian Society for Pediatric Research.
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 20120516-20120519
• [学会発表] Rat SMCs within 3D Cellular Mutilayers Exhibit Contractile Phenotypes and Layered elastic fibe. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishiwata R, Yokoyama U, Kadowaki K, Matsusaki M, Akashi M, Ishikawa Y, Minamisawa S
  • 学会等名: The 8^<th> Congress of Asian Society for Pediatric Research.
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 20120516-20120519
• [学会発表] Prostaglandin E2 receptor EP4 expressed in coronary smooth muscle cells may play a role in intimal thickening that precedes atherosclerosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kumagaya S, Yokoyama U, Iwai K, Nishihara H, Inoue T, Mimamisawa S, Ishikawa Y
  • 学会等名: The 8^<th> Congress of Asian Society for Pediatric Research.
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 20120516-20120519
• [学会発表] 物理的作用を活用した高機能ドラッグデリバリーシステム、磁性抗癌剤を用いた癌治療. (2012)
  • 著者名/発表者名: 石川義弘
  • 学会等名: 第51回日本生体医工学大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡県)
  • 年月日: 20120510-20120512
• [学会発表] 大動脈瘤形成におけるプロスタグランディンE受容体EP4の役割の検討. (2012)
  • 著者名/発表者名: 片山雄三、横山詩子、岩本眞理、根本寛子、笠間啓一郎、鈴木伸一、磯松幸尚、内田敬二、井元清隆、石川義弘、益田宗孝
  • 学会等名: 第42回日本心臓血管外科学会学術集会
  • 発表場所: 秋田大学(秋田県)
  • 年月日: 20120418-20120420
• [学会発表] Prostaglandin E2 receptor EP4 in coronary smooth muscle cells may play a role in intimal thickening that precedes atherosclerosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kumagaya S, Yokoyama U, Iwai K, Nishihara H, Inoue T, Mimamisawa S, Ishikawa Y
  • 学会等名: 第2回生命医科ポスター交流会
  • 発表場所: 東京女子医科大学・早稲田大学連携先端生命医科学研究教育施設(TWIns) (東京都)
  • 年月日: 2012-08-10
• [学会発表] cAMPシグナルとニコチン受容体. (2012)
  • 著者名/発表者名: 石川義弘
  • 学会等名: 第27回喫煙科学研究財団平成23年度助成研究発表会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都)
  • 年月日: 2012-07-22
• [学会発表] 酸素による動脈管リモデリング. (2012)
  • 著者名/発表者名: 金美花, 横山 詩子, 石渡遼, 石川義弘
  • 学会等名: 平成24年度生理学若手研究者フォーラム「生体機能へのアプローチ」
  • 発表場所: 順天堂大学(東京都)
  • 年月日: 2012-06-30
• [図書] TPP問題の核心 公平な医療を受けるため「国民皆保険」を守れ.まだ知らされていない壊国TPP-主権侵害の招待を暴く- (2012)
  • 著者名/発表者名: 石川義弘
  • 総ページ数: 192-193
  • 出版者: 創森社
• [備考]
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiri/index.html