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本研究では、T細胞受容体(TCR)のシグナル伝達に不可欠なZAP70分子の変異により自己免疫疾患を自然発症する複数のマウスモデルを用い、自己免疫疾患発症機序の解明と免疫自己寛容の理解を目的とした。ZAP-70分子とTCR-CD3ζ鎖との結合親和性が段階的に減弱した複数のZAP70変異ノックインマウスを作製し、結合親和性が一定のレベルに減弱されたマウスでは関節炎を含む自己免疫疾患を惹起し、さらに減弱されたマウスは免疫不全となり自己免疫には至らなかった。自己免疫疾患を惹起するシグナル減弱レベルでは、胸腺でのT細胞選択に於いて、自己免疫反応を抑制する制御性T細胞の選択および抑制能が著しく低下しており、同時に自己反応性の高いTCRを有するT細胞を選択した。これらのT細胞は、末梢に於いて、自己抗原に対し非常に高い増殖機能を示した。本研究の結果から、ZAP70変異などのTCRシグナル減弱により自己免疫疾患を惹起するマウスでは、制御性T細胞の抑制能が低下しており、さらに胸腺で選択された自己反応性の高いTCRによって内在するZAP-70機能減弱を補う強いTCRシグナルによって自己免疫疾患が惹起されると考えられる。
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