• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2011 年度 実績報告書

胃がんにおけるmiRNAクラスターの発現制御機構とそのがん化との関連の解析

研究課題

研究課題/領域番号 11J04240
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

橋本 裕  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 特別研究員(PD)

キーワード胃がん / miRNA / DNAメチル化 / エピジェネティクス
研究概要

当初のmiRNAはDNAメチル化との関連性が低かったため別のmiRNAに注目した。本研究では胃がんにおいて異常DNAメチル化により発現が低下している複数のmiRNAが、がん関連遺伝子発現制御を協力的に行っているかどうかを調べる事を目的とした。協力的に機能するmiRNAの候補を選出するために私たちが前回行ったmiRNAマイクロアレイを再解析したところ、脱メチル化剤処理後の胃がん細胞株で50個のmiRNAの発現が発現増加していた。私たちはGEOマイクロアレイデータベースにより胃がんで発現増加していると報告されている遺伝子に注目し、これらの遺伝子を標的とするmiRNAを50個のmiRNAから探索した。解析の結果、dihydropyrimidlnase-like 2(DPYSL2/CRMP2)遺伝子が胃がんで発現増加し、miR-224クラスター(miR-224/452)の導入により標的遺伝子が大きく低下した。またmiR-224クラスターはDNAメチル化により発現低下することがわかった。さらに原発性胃がん組織においてmiR-224のメチル化はDPYSL2の発現増加に寄与し、DPYSL2は胃がんにおいて細胞増殖に関連する癌関連遺伝子である事を示した。一方、私たちはmiR-340/181cがDNAメチル化により発現低下し、これらを共に胃がん細胞株に導入したところ、協力的に複数の癌関連遺伝子の発現調節していることを示した。また胃がん細胞の増殖抑制が起こる事も示した。以上より、エピジェネティックな発現制御を受けているmiRNAは協力的に標的遺伝子を発現調節している可能性が高く、胃がんにおけるこのような複数のmiRNA発現低下は癌関連遺伝子の発現増加に大きく影響する事が推測される。このようなmiRNAの発現調節機構の研究は胃がんの発症機構解明並びに、新規治療薬の開発にも役立つと考えられる。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

今回の目的であった、クラスターを含めた複数のmiRNAが相乗的に作用している標的遺伝子を同定できた。またこれらのmiRNAの中には実際にクラスターを形成していなくても、エピジェネティックな発現制御を受けるmiRNA集団として標的遺伝子の発現調節に関わっている事を示す事ができた。このような概念はこれまでに報告されておらず、脱メチル化剤の作用機序解明並びに副作用の予測やsiRNA創薬の発展に非常に重要であると考えられる。

今後の研究の推進方策

今後は、約一年間であるが、スペイン・Bellvitgeバイオメディカル研究所・Dr.Estellerのチームのもとでの共同研究を予定している。著名なエピジェネティクス研究者であるDr.Estellerと連携し、別の消化器系がんにおいてエピジェネティックな発現制御を受けている複数のmiRNAとその標的遺伝子との関連や最近報告されたmiRNAの囮として機能していると言われるcompetitive endogenous RNA(ceRNA)との関連についてさらなる解析を行いたいと考えている。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2011

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (5件)

  • [雑誌論文] MicroRNA-126 inhibits SOX2 expression and contributes to gastric carcinogenesis2011

    • 著者名/発表者名
      Otsubo T, et al
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 6 ページ: e16617

    • DOI

      doi:10.1371/journal.pone.0016617

    • 査読あり
  • [雑誌論文] MiR-9 down-regulates CDX2 expression in gastric cancer cells2011

    • 著者名/発表者名
      Rotkrua P, et al
    • 雑誌名

      Int.J.Cancer

      巻: 129 ページ: 2611-2620

    • DOI

      doi:10.1002/ijc.25923

    • 査読あり
  • [学会発表] 胃がん細胞において脱メチル化剤処理により発現増加する複数のmiRNAとその共通の標的遺伝子の検出2011

    • 著者名/発表者名
      橋本裕, 他
    • 学会等名
      第70回日本癌学会総会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2011-10-04
  • [学会発表] 胃癌におけるhistone H3K4 methyltransferase SET7の変化と機能の解析2011

    • 著者名/発表者名
      甲田祐樹, 他
    • 学会等名
      第70回日本癌学会総会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2011-10-04
  • [学会発表] 胃がん細胞において脱メチル化剤処理によって発現増加する複数のmiRNAとその共通の標的遺伝子の解析2011

    • 著者名/発表者名
      橋本裕, 他
    • 学会等名
      第5回日本エピジェネティクス研究会年会
    • 発表場所
      熊本
    • 年月日
      2011-05-20
  • [学会発表] Up-regulation of miRNAs by treatment with the chromatin-modifying drugs and identification of common target genes in gastric cancer cells2011

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto Y, 他
    • 学会等名
      NRF A3 Foresight Program-IGCC2011
    • 発表場所
      Seoul,韓国
    • 年月日
      2011-04-22
  • [学会発表] Mir-9 downregulates CDX2 expression in gastric cancer cells2011

    • 著者名/発表者名
      Pichayanoot R, 他
    • 学会等名
      NRF A3 Foresight Program-IGCC2011
    • 発表場所
      Seoul,韓国
    • 年月日
      2011-04-22

URL: 

公開日: 2013-06-26  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi