内因性制御リガンドと受容体の探索およびマスト細胞依存的炎症性疾患への応用

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11J04859
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 倉島 洋介 東京大学, 医科学研究所, 助教
• キーワード: マスト細胞 / 内因性制御リガンド / 皮膚炎 / ビタミンA / 線維芽細胞 / P2X7受容体 / 炎症性疾患 / ホッキョクグマ

研究概要

本研究課題では、P2X7受容体の発現機構の解明を目的とし、皮膚に存在する内因性制御リガンド・センサー(受容体)の同定と、マスト細胞におけるP2X7受容体の発現・機能制御分子について解析を行った。
まず、研究初年度～次年度においては、マスト細胞上のP2X7受容体の発現を抑制する機能が初代培養皮膚線維芽細胞に存在していることを見出した。さらに、腸管間質細胞など他の組織に存在する間質細胞と比較するために遺伝子プロファイリングを行った結果、皮膚線維芽細胞がレチノイド分解酵素を有意に高く発現していることが明らかとなった。つまり、皮膚線維芽細胞のレチノイド分解酵素がP2X7受容体の発現および機能制御に深く関与していることを見出した。最終年度においては、レチノイド分解酵素によるP2X7受容体の発現抑制機序の破綻が、マウスにおいて皮膚炎を導くことが明らかにした。これは、高濃度のビタミンA摂取によるレチノイド過剰症ならびにレチノイン酸療法の副作用である皮膚炎症のメカニズムの一つとして考えられ、炎症疾患の発症機構のみならず、レチノイン酸療法の合併症に対する予防法の可能性として示される。
本研究により成果は、マスト細胞の組織特有の機能制御機構を初めて明らかとしたもので、今後、組織特異的な疾患の発症機序の解明および慢性炎症性疾患の新たな治療法確立につながると期待される。
研究成果の一部については、国内および国際学会で発表をしており、主な内容はImmunity誌・201440 (4) : 530-541に発表している。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

3年弱の研究期間で論文発表に至るまで研究を遂行できた。本成果はマスト細胞の組織特有の機能制御機構を新たに見出したものであり、組織特異的な疾患の発症機序の解明および治療法確立の基盤となる可能性を秘めた点においては、達成度が高いものであると考えられる。

今後の研究の推進方策

間質細胞との相互作用による免疫細胞の組織特異性の獲得機序の更なる解析から得られる成果が、慢性炎症に対する効果的な治療法の開発につながることを期待している。

研究成果

• [雑誌論文] The enzyme cyp26b1 mediates inhibition of mast cell activation by fibroblasts to maintain skin-barrier homeostasis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kurashima Y, Amiya T, Fjisawa K, Shibata N, Suzuki Y, Kogure Y, Hashimoto E, Otsuka A, Kabashima K, Sato S, Sato T, Kubo M, Akira S, Miyake K, Kunisawa J, Kiyono H.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 40 ページ: 530-541
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2014.01.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] New era for mucosal mast cells : their roles in inflammation, allergic immune rasposes and adjuvant development. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kurashima Y, Kiyono H.
  • 雑誌名: Exp Mol Med. 巻: 46 ページ: e83 (1-6)
  • DOI: 10.1038/emm.2014.7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mucosal innate immune cells regulate both gut homeostasis and intestinal inflammation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kurashima Y, Goto Y, Kiyono H.
  • 雑誌名: Eur J Immunol. 巻: 12 ページ: 3108-3115.
  • DOI: 10.1002/eji.201343782.
  • 査読あり
• [学会発表] マスト細胞の組織特異性の獲得と機能制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 倉島洋介
  • 学会等名: 第23回東京フォーラム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-02-24
  • 招待講演
• [学会発表] Retinoic acid metabolism regulates ATP/P2X7-mediated mast cell activation for the maintenance of skin homeostasis (2013)
  • 著者名/発表者名: Kurashima Y, Amiya T, Kogure Y, Sato S, Kunisawa J, and Kiyono H.
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2013-12-13
• [学会発表] Molucular and cellular analysis of symbiotic co-habitation with environmental bacteria in the colonic resident macrophage (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi I, Yamamoto D, Kurashima Y, Shibata N, Nagatake T, Sato S, Kunisawa J, Maruyama F, Nakagawa I, Abe A, and Kiyono H
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2013-12-13
• [学会発表] S1P1 is required for B cell- receptor- and Toll- like receptor - mediated B cell activations (2013)
  • 著者名/発表者名: Akashi-Takemura S, Yamakawa N, Tanimura N, Shibata T, Amiya T, Kurashima Y, Kunisawa J, Kiyono H, Suzuki K, Kikuta J, Ishii M, Proia LR, Takuwa Y, and Miyake K
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2013-12-12
• [学会発表] PILRa negatively regulates DSS induced experimental colitis (2013)
  • 著者名/発表者名: Kishida K, Kohyama M, Kurashima Y, Wang J, Hirayasu K, Suenaga T, Kiyono H, Kunisawa J, and Arase H
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2013-12-11
• [図書] 臨床免疫・アレルギー科 (2013)
  • 著者名/発表者名: 倉島洋介、國澤 純、清野 宏
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 科学評論社
• [備考]
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/research/papers/cyp26bl.php
• [備考]
  • URL: http://www.u-tokyo.ac.jp/public/public01_260411_j.html
• [備考]
  • URL: http://www.jst.go.jp/pr/announce/20140411/