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2013 年度 実績報告書

生体環境に応答するナノシステムによるがん標的型miRNA送達とがん治療への応用

研究課題

研究課題/領域番号 11J05557
研究機関北海道大学

研究代表者

佐藤 悠介  北海道大学, 大学院生命科学院, 特別研究員(DC1)

キーワードmiRNA / siRNA / pH応答性脂質 / がん組織内浸透性
研究概要

本研究の目的は、RNA干渉を誘起する機能性核酸miRNAを末梢の固形がん組織に送達可能なリポソーム型キャリアを構築することである。miRNAは短鎖二本鎖RNAであり、その構造や物性は、RNA干渉を誘起する人工核酸のsiRNAと同等であると考えられる。そこで、比較的安価なsiRNAをmiRNAの代用とした。これまでに、優れた核酸導入活性を有する新規pH応答性脂質YSK05を開発し、肝臓において高い遺伝子ノックダウン活性を有するキャリア(YSK05キャリア)の構築に成功した。YSK05キャリアをがん組織に応用したところ、遺伝子ノックダウンは認められたものの、キャリアのがん組織内浸透性が乏しく、その効率は60%程度で飽和した。がん組織内浸透性の乏しさは物理的バリアに起因すると考え、キャリアの小型化を試み、50nmから25nm程度への小型化に成功した。がん組織における遺伝子ノックダウン効率を上昇させるためには、キャリアの核酸導入活性の向上と、がん組織内分布の改善が重要であると考えられるため、今年度はそれらに着目して研究を行った。まず、YSK05よりも優れた核酸導入活性を有する脂質の開発を試みた結果、新規pH応答性脂質YSK13の合成に成功した。YSK13を含むキャリア(YSK13キャリア)はYSK05キャリアと比較して肝臓における活性が約4倍高いことが明らかとなった。これまでの検討により、肝臓における活性とがん組織における活性は正に相関することが明らかとなっており、YSK13キャリアはがん組織において優れた活性を示すと考えられる。また、25nmの小型キャリアのがん組織内分布を評価したところ、均一的な分布を示した。また、標的がん細胞への取り込み量の増加も認められた。

今後の研究の推進方策

(抄録なし)

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2014 2013

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] The systemic administration of an anti-miRNA oligonucleotide encapsulaed pH-sensitive liposome results in reduced level of hepatic microRNA-122 in mice2014

    • 著者名/発表者名
      Hiroto Hatakeyama, Manami Murata, Yusuke Sato, Mayumi Takahashi, Noriyuki Minakawa, Akira Matsuda, Hideyoshi Harashima
    • 雑誌名

      J. Control. Release

      巻: 173 ページ: 43-50

    • DOI

      10.1016/j.jconrel.2013.10.023

    • 査読あり
  • [雑誌論文] RNAi-mediated gene knockdown and anti-angiogenic therapy of RCCs using a cyclic RGD-modified liposomal-siRNA system2014

    • 著者名/発表者名
      Yu Sakurai, Hiroto Hatakeyama, Yusuke Sato, Mamoru Hyodo, Hidetaka Akita, Noritaka Ohga, Kyoko Hida, Hideyoshi Harashima
    • 雑誌名

      J. Control. Release

      巻: 173 ページ: 110-118

    • DOI

      10.1016/j.jconrel.2013.10.003

    • 査読あり
  • [雑誌論文] An apolipoprotein E modified liposomal nanoparticle : Ligand dependent efficiency as a siRNA delivery carrier for mouse-derived brain endothelial cells2014

    • 著者名/発表者名
      Mina Tamaru, Hidetaka Akita, Kazuaki Kajimoto, Yusuke Sato, Hiroto Hatakeyama, Hideyoshi Harashima
    • 雑誌名

      Int. J. Pharm.

      巻: 465 ページ: 77-82

    • DOI

      10.1016/j.ijpharm.2014.02.016

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Hepatic Monoacylglycerol 0-acyltransferase 1 as a Promising Therapeutic Target for Steatosis, Obesity, and Type 2 Diabetes2014

    • 著者名/発表者名
      Yasuhiro Hayashi, Erina Suemitsu, Kazuaki Kajimoto, Yusuke Sato, Afsana Akhter, Yu Sakurai, Hiroto Hatakeyama, Mamoru Hyodo, Noritada Kaji, Yoshinobu Baba, Hideyoshi Harashima
    • 雑誌名

      Mol. Ther. Nucleic Acids

      巻: 3 ページ: e154

    • DOI

      10.1038/mtna.2014.4

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Multifunctional envelope-type nano device for controlled intracellular trafficking and selective targeting in vivo2014

    • 著者名/発表者名
      Kazuaki Kajimoto, Yusuke Sato, Takeshi Nakamura, Yuma Yamada, Hideyoshi Harashima
    • 雑誌名

      J. Control. Release

      巻: (印刷中)

    • DOI

      10.1038/mtna.2014.4

    • 査読あり
  • [雑誌論文] In vitro potimization of 2'-Ome-4'-thioribonucleoside-modified anti-microRNA oligonucleotides and its targeting delivery to mouse liver using a liposomal nanoparticle2013

    • 著者名/発表者名
      Mayumi Takahashi, Naoki Yamada, Hiroto Hatakeyama, Manami Murata, Yusuke Sato, Noriaki Minakawa, Hideyoshi Harashima, Akira Matsuda
    • 雑誌名

      Nucleic Acids Res.

      巻: 41 ページ: 10659-10667

    • DOI

      10.1093/nar/gkt823

    • 査読あり
  • [学会発表] siRNA封入pH応答性MENDによるHCV治療2013

    • 著者名/発表者名
      佐藤悠介、畠山浩人、渡邊綱正、小原道法、原島秀吉
    • 学会等名
      第29回 日本DDS学会学術集会
    • 発表場所
      京都テルサ(京都府)
    • 年月日
      2013-07-04

URL: 

公開日: 2015-06-25  

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