| 研究課題/領域番号 |
11J05599
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
新部 綾乃 (樺嶋 綾乃) 慶應義塾大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)
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| キーワード | 間葉系幹細胞 / 上皮間葉転換(EMT) / 癌幹細胞 / 癌微小環境 |
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| 研究概要 |
癌細胞を取り巻く間質細胞は特有の微小環境を構成し、浸潤・転移をはじめとする癌の進展に促進的に関与していることが示されている。癌幹細胞を標的とした治療戦略の重要性はこれまで多くの癌幹細胞研究により強く示されているが、それら多くの研究の標的は癌幹細胞自体であり、間質細胞との微小環境における相互作用に焦点を当てたものは少ない。本研究の目的は腫瘍間質細胞と癌幹細胞との相互作用による癌進展制御機構を明らかにすることである。
前年度までの検討において、i)TGFβ処理後のMSCs(Tb-MSCs)は癌幹細胞がenrichされた集団であるSide Population(SP)細胞に対して優位に上皮間葉転換(EMT)を引き起こしやすいということ、ii)Tb-MSCsは癌細胞のstemness regulationに促進的に作用するということ、iii)これらの現象には膵癌細胞とTb-MSCs間に存在するNotchシグナルが主となり作用していることを示した。本年度は主に論文作成に向けたデータの肉付けや臨床データとの相関性の解析に取り組んだ。膵癌病理組織検体を用い、癌間質細胞マーカーの発現と病理組織学形態の関連性について検討を行った結果、αSMA高発現エリアにおいては浸潤細胞が多数観察され、αSMA発現間質細胞が癌細胞のEMT、浸潤・転移と深く関与している可能性が示唆された。また、癌幹細胞における重要なstemnessの特徴の一つにアポトーシス耐生能が挙げられるが、TNF-related apoptosis-inducing ligand(TRAIL)を用いAnnexin染色によるviabilityの解析を行った結果、Tb-MSCsとの共培養によりTRAILに対する抵抗性が増強されていることが明らかになった。更にTb-MSCsと癌細胞の共培養系におけるNotchシグナルの関与を明確にするために、Notchシグナルレポーター細胞を用い共培養前後で陽性細胞の割合を比較したところ、SP細胞において特に陽性細胞の増加が認められ、Tb-MSCsによるNotchシグナルの促進が示された。以上のことより膵癌の癌幹細胞分画におけるEMT誘導やstemness regulationはNotchシグナルを介した癌間質細胞と癌細胞の相互作用により制御されていることが示唆された。これらの結果はCancer Science誌に投稿、受理された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
本年度はデータの肉付けをはじめ論文作成、投稿までを終えることができ、当初の実験計画よりも大幅に進展できたため。
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| 今後の研究の推進方策 |
当初の研究計画では、研究対象とする組織を消化器系の組織として特定していなかったが、これまでの検討では膵臓特異的な検討に終わっている。恐らく、臓器ごとに制御する因子は変化があると思われるため、他の消化器癌における検討も進めたい。また、これまでの検討から癌の進展過程においてEMTIMETの変化が最重要だと思われる。
これらは今後新規の治療標的ともなりうることが考えられるため、動物モデルなどを用いた治療標的探索法を検討していく予定である。
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