PINK1とParkinの解析による、パーキンソン病の発症メカニズムの解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11J06061
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 尾勝 圭 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 特別研究員(DCl)
• キーワード: パーキンソン病 / Parkin / PINK1 / ミトコンドリア / ユビキチン / リン酸化 / 蛋白質分解 / 神経変性疾患

研究概要

パーキンソン病(PD)の原因遺伝子産物PINK1とParkinの解析によるPDの発症メカニズムの研究において、ミトコンドリア品質に関わる両タンパク質の機能に注目が集まっている。PINK1はタンパク質リン酸化酵素、Parkinはユビキチン連結酵素(E3)として知られている。PINK1とParkinの作動機構や神経細胞での機能発現に関しては不明な点が残されている。
今年度の研究では、PINK1がミトコンドリア膜電位の低下した不良ミトコンドリア上で複合体を形成することで、PINK1の分子間リン酸化が促進することが示唆された。また、この複合体形成は多くのPD患者由来の変異体PINK1で、異常が生じていることが示された。このPINK1の複合体形成とリン酸化による活性化はParkinのリン酸化を引き起こし、Parkinの不良ミトコンドリアへの局在化と活性化を促進する。この時のParkinの活性化はRBR型E3に見られる特徴的な様式であり、自身のシステイン残基を仲介しながらユビキチンを基質へ付加していた。これまでに、Parkinの不良ミトコンドリアへのユビキチン化はユビキチン認識タンパク質(p62, VCP)をリクルートすることが知られている。さらに今年度の研究でVCPのリクルートにはVCPのコファクターが必要であることとVCPの疾患関連変異がミトコンドリアへの局在化の阻害を受けていることが明らかとなった。一方で、PINK1とParkinの翻訳後修飾やシステインを介したParkinの活性化機構はマウス由来の初代神経細胞でも再現された。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

(抄録なし)

今後の研究の推進方策

(抄録なし)

研究成果

• [雑誌論文] The principal PINK1 and Parkin cellular events triggered in response to dissipation of mitochondrial membrane potential also occur in primary neurons (2013)
  • 著者名/発表者名: Fumika Koyano, Kei Okatsu, Shinsuke Ishigaki, Yusuke Fujioka, Mayumi Kimura, Keiji Tanaka, Noriyuki Matsuda
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 18 ページ: 672-81
  • DOI: 10.1111/gtc.12066.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Parkin catalyzed ubiquitin-ester transfer is triggered by PINK1-dependent phosphorylation (2013)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Iguchi, Yuki Kujuro, Kei Okatsu, Fumika Koyano, Hidetaka Kosako, Mayumi Kimura, Norihiro Suzuki, Shinichiro Uchiyama, Keiji Tanaka, Noriyuki Matsuda
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 288 ページ: 22019-32
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.467530.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different dynamic movements of wild-type and pathogenic VCPs and the ir cofactors to damaged mitochondria in a Parkin-mediated mitochondrial quality control system (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoko Kimura, Junpei Fukushi, Seiji Hori, Noriyuki Matsuda, Kei Okatsu, Yukie Kakiyama, Junko Kawawaki, Akira Kakizuka, Keiji Tanaka
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 18 ページ: 1131-43
  • DOI: 10.1111/gtc.12103.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A dimeric PINK1-containing complex on depolarized mitochondria stimulates Parkin recruitment (2013)
  • 著者名/発表者名: Kei Okatsu, Midori Uno, Fumika Koyano, Etsu Go, Mayumi kimura, Toshihiko Oka, Keiji Tanaka, Noriyuki Matsuda
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 288 ページ: 36372-84
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.509653.
  • 査読あり
• [学会発表] Parkinson's disease relevant mutation of mitochondrial kinase PINK1 is defective in autphosphorylation and complex formation (2013)
  • 著者名/発表者名: 尾勝 圭
  • 学会等名: International Symposium on mitochondria 2013, The 13^<th> Conference of Japanese Society of Mitochondrial Research and Medicine, Prelude to the Translational Research in Mitochondrial Disease
  • 発表場所: 東京都港区, 六本木ヒルズ
  • 年月日: 20131106-07
• [学会発表] Parkinson's disease relevant mutation of mitochondrial kinase PINK1 is defective in autophosphorylation and complex formation (2013)
  • 著者名/発表者名: 尾勝 圭
  • 学会等名: 4^<th> International Symposium on Dynamics of Mitochondria, from Molecular Mechanisms to Physiological Functions and Disease
  • 発表場所: 沖縄県読谷村, 残波岬ロイヤルホテル
  • 年月日: 20131028-1101
• [学会発表] PINK1の複合体形成とリン酸化によるミトコンドリア品質管理機構の制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 尾勝 圭
  • 学会等名: 第86回日本生化学会年会
  • 発表場所: 神奈川横浜市, パシフィコ横浜
  • 年月日: 20130911-13
• [学会発表] Parkinの不良ミトコンドリア局在はPINK1のリン酸化によって制御される (2013)
  • 著者名/発表者名: 尾勝 圭
  • 学会等名: ミトコンドリア・ダイナミクス討論会
  • 発表場所: 大分県日田市, 亀山亭
  • 年月日: 20130722-23
• [学会発表] Autophosphorylation of PINK1 translocates ubiquitin ligase Parkin onto denolarized mitochondria and assists its E3 activity (2013)
  • 著者名/発表者名: 尾勝 圭
  • 学会等名: The 35^<th> naito Conference
  • 発表場所: 北海道札幌市, シャトレーゼガトーキングダム・サッポロ
  • 年月日: 20130709-12
• [学会発表] PINK1 autophosphorylation is required for recruiting Parkin onto depolarized mitochondria (2013)
  • 著者名/発表者名: 尾勝 圭
  • 学会等名: Cell symposium, Mitochondria : From signaling to disease
  • 発表場所: Portugal, Lisbon
  • 年月日: 20130505-07
• [学会発表] PINK1の複合体形成とリン酸化によるミトコンドリア品質管理機構の制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 尾勝 圭
  • 学会等名: 首都大バイオコンファレンス2013
  • 発表場所: 東京都八王子市, 首都大学東京
  • 年月日: 2013-11-08
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/Pro-meta/