バレット食道と食道腺癌に対する新規マイクロRNA治療の開発

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 11J06306
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 松崎 潤太郎 慶應義塾大学, 医学研究科, 特別研究員(DC2)
• キーワード: 食道腺がん / CDX2 / FXR

研究概要

食道腺がんの発生母地であるバレット食道では腸上皮化生を誘導するホメオボックス転写因子CDX2が強発現する点で正常の食道扁平上皮と異なるとされている。ヒト食道扁平上皮細胞HET1AにCDX2発現ベクターを導入した細胞(HET1A+Cdx2)を作製したところ、CDX2の導入によって細胞増殖が抑制されており、食道腺がんにおいてはCDX2が分解されることで細胞増殖が亢進していることが予想された。HET1A+Cdx2に対し、胆汁酸を曝露すると細胞増殖は有意に促進され、p27^<KiP1>発現低下を伴ってCDX2蛋白量が減少した。核内胆汁酸受容体であるFXRのアゴニスト刺激でも同様の現象が認められた。胆汁酸によるCDX2蛋白の減少はproteasome阻害薬により遮断され、胆汁酸はHET1A+Cdx2においてCDX2のproteasome分解を促進することがわかった。さらにp27^<KiP1>の翻訳を抑制することでoncomiRとして機能することが知られているmiR-221/222に注目した。HET1A+Cdx2ではコール酸ないしFXRアゴニスト曝露によりmiR-221/222発現は上昇した。またpre-miR-221/222 Precursorを細胞内導入することでFXR刺激をせずともp27^<KiP1>の発現低下とともにCDX2蛋白分解が促進され、一方anti-miR-221/222 inhibitorを導入するとコール酸曝露下でもCDX2分解が誘導されなかった。よって胆汁酸はFXR活性化とmiR-221/222発現亢進を介して、食道細胞におけるCDX2蛋白分解を促進させると同時に細胞増殖を亢進させることがわかった。これは胆汁酸が、CDX2の機能を抑制、すなわち細胞の分化段階を未分化な形質へとシフトさせる作用を有していることを示唆しており、この機序がバレット食道の悪性転化に関与すると考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初より注目していたみR-221/222がCDX2を発現する食道上皮(バレット食道～食道腺がん)の分化度を制御していることを示す新知見が得られ、食道腺がんの新規治療標的となる分子を同定し得た点で、研究の目的に合致した成果が着実に得られている。

今後の研究の推進方策

食道腺がん細胞株OE33において、FXRアゴニストがmiR-221/222発現を増加させるか否かを検討する。またOE33におけるanti-miR-221/222 inhibitorによる抗腫瘍効果をin vitroで検討する。さらにOE33の腫瘍細胞塊をNOGマウス(NOD/Shi-scid,IL-2RγKOマウス)の背部皮下に移植した系でもanti-miR-221/222 inhibitorによる抗腫瘍効果を検討する。またバレット食道および食道腺がんのヒト検体におけるmiR-221/222,p27^<KiP1>,CDX2発現の相関についても検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy of sitafloxacin-based rescue therapy for Helicobacter pylori after failures of first- and second-line therapies (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki J, Suzuki H, Nishizawa T, et al
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother 巻: 56 ページ: 1643-1645
  • DOI: 10.1128/AAC.05941-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Classification of functional dyspepsia based on concomitant bowel symptoms (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki J, Suzuki H, Asakura K, et al
  • 雑誌名: Neurogastroenterol Motil 巻: 24 ページ: 325-331,e164
  • DOI: 10.1111/j.1365-2982.2011.01859.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] High frequency of overlap between functional dyspepsia and overactive bladder (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki J, Suzuki H, Fukushima Y, et al
  • 雑誌名: Neurogastroenterol Motil 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] FecA1, a bacterial iron transporter, determines the survival of Helicobacter pylori in the stomach (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa H, Suzuki H, Matsuzaki J, et al
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: 52 ページ: 1003-1010
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2011.12.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced ghrelin production induced anorexia after rat gastric ischemia and reperfusion (2012)
  • 著者名/発表者名: Mogami S, Suzuki H, Fukuhara S, Matsuzaki J, et al
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 巻: 302 ページ: G359-364
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00297.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of solifenacin on irritable bowel syndrome with diarrhea (IBS-D) : open-label prospective pilot trial (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukushima Y, Suzuki H, Matsuzaki J, et al
  • 雑誌名: J Neurogastroenterol Motil 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Helicobacter pylori resistance to rifabutin in the last 7 years (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa T, Suzuki H, Matsuzaki J, et al
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother 巻: 55 ページ: 5374-5375
  • DOI: 10.1128/AAC.05437-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancement of annoxicillin resistance after unsuccessful Helicobacter pylorieradication (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa T, Suzuki H, Tsugawa H, Muraoka H, Matsuzaki J, et al
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother 巻: 52 ページ: 3012-3014
  • DOI: 10.1128/AAC.00188-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metronidazole-based quadruple versus standard triple therapy : which is better as first-line therapy for Helicobacter pylori eradication? (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Matsuzaki, Hibi T
  • 雑誌名: Expert Rev Clin Pharmacol 巻: 4 ページ: 579-582
  • DOI: 10.1586/ecp.11.34
  • 査読あり
• [雑誌論文] What is the difference between Helicobacter pylori-associated dyspepsia and functional dyspepsia? (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Matsuzaki J, Hibi T
  • 雑誌名: J Neurogastroentewl Motil 巻: 17 ページ: 124-130
  • DOI: 10.5056/jnm.2011.17.2.124
  • 査読あり
• [雑誌論文] 消化管Barrett食道のマネージメント (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木秀和, 松崎潤太郎, 日比紀文
  • 雑誌名: Annual Review消化器 巻: 2011 ページ: 25-30
• [雑誌論文] 【機能性消化管障害を診るコツNERD/FD/IBSを中心に】機能性ディスペプシア(FD)の診断・治療のコツFDの薬物治療の実際 (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木秀和, 松崎潤太郎, 日比紀文
  • 雑誌名: 消化器の臨床 巻: 14 ページ: 53-58
• [雑誌論文] 【IBSの病態生理】IBSとFDのオーバーラップ (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木秀和, 松崎潤太郎, 日比紀文
  • 雑誌名: G.I.Research 巻: 19 ページ: 137-141
• [学会発表] 胆汁酸受容体FXR刺激によるCDX2の減少を介したバレット食道の悪性転化機序の解明-miR-221/222の関与- (2012)
  • 著者名/発表者名: 松崎潤太郎, 鈴木秀和, 日比紀文
  • 学会等名: 第98回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京)
  • 年月日: 2012-04-20
• [学会発表] Degradation of caudal-related homeobox 2 (Cdx2) is enhanced by bile acid with upregulation of microRNA-221/222 in human esophageal cells during the progression of Barrett's esophagus to adenocarcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki J, Suki H, Saito, Y, et al
  • 学会等名: The 5th International Gastrointestinal Consensus Symposium (IGICS)
  • 発表場所: 江陽グランドホテル(宮城)
  • 年月日: 2012-02-11
• [学会発表] Proliferation of cdx2-expressing human esophageal cells is enhanced by bile acid with upregulation (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki J, Suzuki H, Saito Y, et al
  • 学会等名: 19th United European Gastroenterology Week
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2011-10-25
• [学会発表] Prevalence of coexisting overactive bladder in functional dyspepsia or irritable bowel syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki J, Suzuki H, Fukushima Y, et al
  • 学会等名: 19th United European Gastroenterology Week
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2011-10-24
• [学会発表] シタフロキサシン含有H.pylori三次除菌療法の有用性の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松崎潤太郎, 鈴木秀和, 津川仁, ほか
  • 学会等名: 第17回日本ヘリコバクター学会
  • 発表場所: 富山国際会議場(富山)
  • 年月日: 2011-06-25
• [学会発表] 機能性消化管障害(機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群)と過活動膀胱の合併状況-大規模ウェブアンケート調査から- (2011)
  • 著者名/発表者名: 松崎潤太郎, 鈴木秀和, 日比紀文
  • 学会等名: 第97回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京)
  • 年月日: 2011-05-14
• [学会発表] バレット腺癌発癌におけるmiR-221/222による転写因子CDX2の分解制御と胆汁酸の関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松崎潤太郎, 鈴木秀和, 日比紀文
  • 学会等名: 第97回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京)
  • 年月日: 2011-05-13
• [学会発表] Evidence of overlap between overactive bladder (OAB), FD and IBS in a web-survey responder population (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki J, Suzuki H, Fukushima Y, et al
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2011
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2011-05-09
• [学会発表] Degradation of caudal-related homeobox 2 (CDX2) is enhanced by bile acid with upregulation of microRNA-221/222 in human esophageal cells on the progression of Barrett's esophagus to adenocarcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki J, Suzuki H, Saito Y, et al
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2011
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2011-05-07
• [備考]
  • URL: http://www.keio-med.jp/gastro/ugt/group.html