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【研究目的】IL-6やTNF-αは炎症性サイトカインとして知られ、関節リウマチや炎症性腸疾患といった自己免疫疾患、癌など様々な疾患の原因分子として注目されている。またサイトカインは受容体を介して細胞内シグナルを活性化し、標的遺伝子の発現を誘導することでその生理活性を発現する。この細胞内シグナルはサイトカインによって異なり、IL-6の場合はJak/STAT3シグナルを、TNF-αの場合はNF-κBシグナルを用い様々な遺伝子の発現を制御している。当研究室では、このSTAT3、NF-κBに対する新規結合分子として、核内コリプレッサーKAP1/TIF1β/TRIM28を同定した。本研究の目的はIL-6/STAT3ならびにTNF-α/NF-κBシグナルにおけるKAP1の機能を解析することで、サイトカインシグナル制御因子としてのKAP1の新しい機能を明らかにするとともに、IL-6やTNF-αシグナルの新たな制御機構を明らかにすることである。
【研究成果】本年度はTNF-α/NF-κBシグナルにおけるKAP1の機能解析を中心に研究を進めた。これまでに「KAP1がTNF-α/NF-κBシグナルを負に制御する」こと、またその制御機構として「KAP1がp65のアセチル化を減弱させ、p65の核外排出を促進させること」をすでに明らかとしており、今回さらにそのp65のアセチル化制御機構について詳細な解析を行った。そして「TNF-α依存的なp65のアセチル化には、STAT3によるアセチル基トランスフェラーゼp300のリクルートが必要なこと」、「TNF-α刺激によりSTAT3はセリンリン酸化を受け活性化すること」などを明らかとし、KAP1はSTAT3の活性を阻害することでSTAT3を介したp65のアセチル化を制御する可能性が示唆された。
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