喘息、精神分裂病の全ゲノム検索による疾患感受性遺伝子の同定

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12024201
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 有波 忠雄 筑波大学, 基礎医学系, 助教授 (10212648)
• 研究分担者: 柴崎 正修 筑波大学, 臨床医学系, 助教授 (30049233) ; 小林 公子 筑波大学, 基礎医学系, 講師 (90215319) ; 濱口 秀夫 筑波大学, 基礎医学系, 教授 (00091918)
• キーワード: 精神分裂病 / 気管支喘息 / 連鎖解析 / 罹患同胞対法 / 眼球運動

研究概要

気管支喘息および精神分裂病は複数の遺伝要因と環境要因が複雑に関わって発症する多因子性の疾患であり、関わっている遺伝子の同定には、全ゲノムを対象とした連鎖解析が必要である。さらに、多因子性疾患の関連遺伝子は民族差があると推測される。本研究では日本人における気管支喘息と精神分裂病の遺伝子座の同定を目的とした。
遺伝子座同定の方法は連鎖解析によった。気管支喘息は小児気管支喘息患者を発端者とする核家族を対象とした。連鎖解析は罹患同胞対の対立遺伝子共有法で行った。精神分裂病は患者を発端者とする核家族を対象とした。連鎖解析は精神分裂病と関連している生理学的マーカーである探索時の眼球運動数を指標とするQTL法で行った。
気管支喘息の連鎖解析の結果、第4染色体長腕4q35でp=0.0002、第5染色体長腕5q31-q33でp=0.00002、第6染色体短腕6p22-p21.3でp=0.0009、第12染色体長腕12q21-q23でp=0.001、第13染色体長腕13q11でp=0.0004が示され、これらの領域に気管支喘息関連遺伝子が存在している可能性が示された。連鎖領域の関連遺伝子解析も一部行い、5q31-33領域では、インターロイキン4遺伝子、インターロイキン13遺伝子の5'調節領域、β2アドレナリン受容体遺伝子のミスセンス多型、インターロイキン12B遺伝子の多型と関連が示唆された。この結果は5q31-q33領域では影響力の比較的小さな複数の遺伝子が存在し、連鎖に寄与していることを示している。第6染色体ではTNFA遺伝子の5'調節領域の多型との関連が示唆された。
精神分裂病では、探索時の眼球運動数と5q22でロッド値2.07、6p23-p21でロッド値2.46、8q24でロッド値1.90、17q24-q25でロッド値2.34、22q11-q12でロッド値3.48と連鎖を示唆する結果が得られた。この結果は精神分裂病と関連する生理学的マーカーも精神分裂病と同様に多因子により支配されていることを示している。
これまでの研究により気管支喘息および精神分裂病の疾患感受性遺伝子座を特定することができた。

研究成果

• [文献書誌] Sakurai K: "Mutation analysis of the N-methyl-D-aspartate receptor NR1 subunit gene (GRIN1) in schizophrenia."Neurosci lett. (印刷中).
• [文献書誌] Ishiguro H: "Mutation and association analysis of the 5' region of the dopamine D3 receptor gene in schizophrenia patients : identification of the Ala38Thr polymorphism and suggested association between DRD3 haplotypes and schizophrenia"Mol Psychiatry. 5. 433-438 (2000)
• [文献書誌] Ohtsuki T: "Mutational analysis of the synapsin III gene on chromosome 22q12-q13 in schizophrenia. 94:1-7,2000"Psychiatry Res. 94. 1-7 (2000)
• [文献書誌] Okuyama,Y.,: "Identification of a polymorphism in the promoter region of DRD4associated with the human novelty seeking personality trait"Mol Psychiatry. 5. 64-69 (2000)
• [文献書誌] Yokouchi,Y.,: "Significant Evidence for Linkage of Mite-Sensitive Childhood Asthma to Chromosome 5q31-q33 near the Interleukin 12 B Locus by a Genome-wide Search in Japanese Families"Genomics. 66. 152-160 (2000)
• [文献書誌] Kimura K: "Linkage and association of atopic asthma to markers on chromosome 13 in the Japanese population"Hum Mol Genet. 8. 1487-1490 (1999)