染色体組換え点遺伝子の異常による発生異常及び疾患のモデルマウスの開発と遺伝子解析

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12024234
• 研究機関: 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所
• 研究代表者: 孫田 信一 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 遺伝学部, 室長 (00100165)
• 研究分担者: 小野 教夫 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 遺伝学部, 研究員 (20291172) ; 武藤 宣博 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 遺伝学部, 主任研究員 (70190858) ; 島田 厚良 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 形態学部, 室長 (50311444)
• キーワード: 相互転座 / 切断点 / ゲノムライブラリー / 発達障害 / 発生異常 / 構造異常 / ホモ接合体

研究概要

相互転座などの均衡型染色体構造異常を有し、そのホモ接合体やヘテロ接合体で各種疾患、発生異常、器官形成異常などを呈する系統を多数開発し、各種異常にそれぞれ関与する切断点遺伝子を探索するシステムの確立を目指した。まず、4.5シーベルトのX線照射雄との交配で得られる子獣では29.8%に染色体構造異常が見られ、そのホモ(またはヘテロ)接合体の中からこれまで種々の症状(発育障害、四肢形成異常、腎異形成、痙撃発作、行動異常、高発癌、早発老化、学習記憶障害など)を呈する12系統を分離した。構造異常を有する他の系統の約20.8%はホモ接合体で致死となり、2〜8細胞期を含む初期段階での発生停止、着床後早期の発生異常、器官形成異常などを示した。一方、マウス(およびチャイニーズハムスター)のDNAを用いて、定法によりゲノムライブラリーを作製し、マウスおよびハムスターゲノム由来の500以上のBAC及びコスミドクローンをFISH法で染色体上にマッピングした。さらに、相互転座ホモ接合体で発育障害と学習記憶障害を示す2系統、及び染色体13と16の相互転座ホモ接合体で特有の発生異常、器官形成異常を示す1系統のマウスを用いて、切断点遺伝子の解析を試みた。後者の切断点におけるBAC contigのFISH解析の結果、特定クローンが染色体16の切断点を挟むことが判明したので、遺伝子の分離と解析を図った。ホモ接合体で発育障害と学習記憶障害を示す2系統の遺伝子はかなり狭い範囲に特定したが、遺伝子決定には至っていない。
マウス遺伝子から相同性を利用して同一機能のヒト遺伝子を特定することが容易になっている。染色体構造異常と各種症状や発生異常等を伴う動物系統について胚バンクとして系統的に保存していくならば、未知の遺伝子を含む多数の遺伝子の構造・機能の解析の有用な研究材料になるものと考える。

研究成果

• [文献書誌] Ono,T.,Hirano,S.,Yonezawa,S.,Aono,S.,Osaki,M.,Sonta,S. et al.: "Comparative mapping of seven genes in mouse, rat and Chinese hamster chromosomes by fluorescence in situ hybridization"Cytogenet.Cell Genet.. 89. 209-213 (2000)
• [文献書誌] Aono,S.,Keino,H.,Ono,T.,Yasuda,Y.,Sonta,S. et al.: "Genomic organization and expression pattern of mouse neuroglycan C in the cerebellar development"J.Biol.Chem.. 275. 337-342 (2000)
• [文献書誌] Tetsuka,T.,Uranishi,H.,Ono,T.,Sonta,S. et al.: "Inhibition of nuclear factor-kappaB-mediated transcription by association with the amino-terminal enhancer of split, a Groucho-related protein lacking WD40 repeats"J.Biol.Chem.. 275. 4383-4390 (2000)