ウイルス競合感染理論に基づくHIV感染抑制機構の解析

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12035215
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 安川 正貴 愛媛大学, 医学部, 助教授 (60127917)
• 研究分担者: 薬師神 芳洋 愛媛大学, 医学部, 助手 (30294797) ; 酒井 郁也 愛媛大学, 医学部, 助手 (10205700)
• キーワード: エイズ / CXCR4 / 転写因子 / YY1 / HHV-6 / ケモカインレセプター

研究概要

ヒトヘルペスウイルス6型(HHV-6)感染によるHIV-1 coreceptorであるCXCR4の発現抑制機構を検討し、下記の結果が得られた。
1)HHV-6およびHHV-7感染によって細胞表面CXCR4発現量の著しい低下を認めた。この発現低下は転写レベルでの異常によるものであった。
2)CXCR4発現低下に伴い、SDF-1添加による細胞内カルシウムイオン濃度上昇程度とmigrationの低下を認めた。
3)CXCR4 mRNA発現抑制のメカニズムを検討したところ、CXCR4プロモーター上流320base周辺に転写を抑制する領域を同定でき、その抑制程度はHHV-6感染細胞でより著明であった。
4)転写抑制領域をプローブとしたEMSAによって、HHV-6感染により、転写抑制因子であるYY1の結合が増強することが示された。また、YY1強制発現によってCXCR4発現が抑制されることが確認された。
5)HHV-6感染細胞では非感染細胞と比べ、YY-1とc-Mycとの結合量が低下しており、その結果CXCR4プロモーターに結合できるフリーなYY1レベルが上昇し、CXCR4発現抑制に結びつくものと考えられた。
6)さらにHHV-6感染細胞では、c-MycとMaxとの結合量が増強し、他方MaxとMadとの結合量が低下していることが明らかとなった。
本研究で得られた結果をもとに、今後転写因子に焦点を当てたHIV coreceptor発現調節による新たなエイズ予防・治療戦略を追求する予定である。

研究成果

• [文献書誌] Hasegawa A.,Yasukawa M., et al.: "Transcriptional down-regulation of CXCR4 induced by impaired association of transcription regulator YY1 with c-Myc in human herpesvirus 6-infected cells"Journal of Immunology. 166. 1125-1131 (2001)
• [文献書誌] Arai J.,Yasukawa M., et al.: "Identification of human telomerase reverse transcriptase-derived peptides which induce HLA-A24-restricted anti-leukemia cytotoxic T lymphocytes"Blood. (in press). (2001)
• [文献書誌] Arai J.,Yasukawa M., et al.: "Stromal cells in lymph nodes attract B-lymphoma cells via production of stromal cell-derived facter-1"European Journal of Haematology. 64. 323-332 (2000)
• [文献書誌] Yasukawa M., et al: "Analysis of HLA-DRB1 alleles in Japanese patients with chronic myelogenous leukemia"American Journal of Hematology. 63. 99-101 (2000)
• [文献書誌] Yasukawa M., et al: "Granule exocytosis, and not Fas/Fas ligand system, is the main pathway of cytotoxicity mediated by alloantigen-specific CD4+ as well as CD8+ cytotoxic T lymphocytes in humans"Blood. 95. 2352-2355 (2000)
• [文献書誌] Ohminami H.,Yasukawa M., et al.: "HLA class I-restricted lysis of leukemia cells by a CD8+ cytotoxic T-lymphocyte clone specific for WT1 peptide"Blood. 95. 286-293 (2000)
• [文献書誌] 安川正貴: "白血病・リンパ腫・骨髄腫"押味和夫 編集 中外医学社. 81-98 (2000)
• [文献書誌] 安川正貴: "血液疾患診療マニュアル"池田康夫,押味和夫,朝長万左男,堀田知光 編集 日本医師会. 311-312 (2000)