末梢リンパ組織における免疫系再構築のシグナル伝達機構

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12051204
• 研究種目: 特定領域研究(A)
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 徳久 剛史 千葉大学, 大学院・医学研究科, 教授 (20134364)
• 研究分担者: 石川 博通 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (20051667)
• キーワード: 胚中心 / メモリーB細胞 / BCL6 / 骨髄キメラ / 胸腺細胞 / クリプトパッチ / 粘膜免疫 / 多能性造血幹細胞

研究概要

本研究では骨髄や胸腺などの1次リンパ組織以外の末梢リンパ組織でおこるリンパ球の発生ならびに終末分化を解析し、免疫系再構築のシグナル伝達機構を明らかにすることを目的とした。徳久は、胚中心におけるメモリーB細胞分化のしくみをBcl6転写因子のレベル明らかにするため、Bcl6-KOマウス由来の骨髄細胞を放射線照射したRag-1-KOマウスに移植して骨髄キメラを作製し、抗原刺激後のメモリーB細胞の分化・維持能を免疫学的に解析した。その結果、Bcl6の欠損により胚中心が出来なくてもIgMやIgG抗体産生が起きるが、抗体の親和性の上昇が全くみられないこと、さらには二次抗原刺激により、抗体産生が増強すること見出した。このことから、胚中心のメモリーB細胞分化は抗原の親和性の上昇には重要であるが、メモリーB細胞の分化は胚中心以外の組織でも起きうることを明らかにした。石川は、腸管粘膜免疫に重要な働きをしている特異なT細胞(IEL)の分化成熟の分子機構を、彼らが発見したクリプトパッチでの派生分化との関連で胸腺におけるT細胞分化と対比して、そのシグナル伝達様式を解析した。その結果、クリプトパッチ細胞は胎児肝や骨髄に存在するc-kit+ Lin-の造血幹細胞と同様の多能性造血幹細胞を含むことを明らかにした。また、クリプトパッチ細胞は胸腺内でのCD3-4-8-未分化T細胞と良く符合し、IEL前駆細胞の発達分化局所であることを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Kojima,S., et al.: "Disruption of the Bcl6 gene increases testicular germ cell apoptosis in mice."Development. 128. 57-65 (2001)
• [文献書誌] Nakao,A., et al.: "Blockade of TGF-b/Smad signaling in T cells by overexpression of Smad7 enhances antigen-induced airway inflammation and airway reactivity."J.Exp.Med.. 192. 151-158 (2000)
• [文献書誌] Okada,S., et al.: "Impairment of B lymphopoiesis in precocious aging (klotho) mice."Int.Immunol.. 12. 861-871 (2000)
• [文献書誌] Suzuki,K., et al.: "Gut cryptopatches.Direct evidence of extrathymic anatomical sites for intestinal T lymphopoiesis"Immunity. 13. 691-702 (2000)
• [文献書誌] Laky,K., et al.: "Enterocyte expression of interleukin 7 induces development of gammadelta T cells and Peyer's patches."J Exp Med.. 191. 1569-580 (2000)
• [文献書誌] Oida,T., et al.: "Role of gut cryptopatches in early extrathymic maturation of intestinal intraepithelial T cells."J Immunol.. 164. 3616-3626 (2000)