末梢リンパ組織における免疫系再構築のシグナル伝達機構

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12051204
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 徳久 剛史 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (20134364)
• 研究分担者: 石川 博通 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (20051667)
• キーワード: 胚中心 / メモリーB細胞 / BCL6 / 点突然変異 / 胸腺細胞 / クリプトパッチ / 粘膜免疫 / 多能性造血幹細胞

研究概要

本研究では骨髄や胸腺などの1次リンパ組織以外の末梢リンパ組織でおこるリンパ球の発生ならびに終末分化を解析し、免疫系再構築のシグナル伝達機構を明らかにする。
徳久は、胚中心におけるメモリーB細胞分化のしくみを転写因子のレベルで解析した。すなわち、Bcl6-KOマウス由来の骨髄細胞を放射線照射したRag-1-KOマウスに移植して骨髄キメラを作製し、このキメラマウスを用いて抗原刺激後のメモリーB細胞の分化・維持能を免疫学的に解析した。その結果、胚中心がなくてもIgG1やIgMのメモリーB細胞が正常B細胞と同程度に分化してくることや、そのメモリーB細胞のV領域遺伝子には、点突然変異が全く見られないことを明らかにした。これらの結果から、メモリー形成における胚中心の役割がより明確になった。
石川は、約1,000個のc-kit+IL-7R+Thy-1+未分化リンパ球(stem cells ; SC)から成る小集積がマウス小腸粘膜固有層の陰窩に存在することを見出し、クリプトパッチ(cryptopatch ; CP)と命名したが、これらCP SCの初期発達分化を細胞、細胞下レベルで解析した。その結果、正常マウスより得た造血幹細胞(SC)を胸腺、パイエル板、CP、αβ-及びγδ-IELが存在しないnude IL-2Rγ鎖ミュータントマウスへ移入することによって、胸腺非依存性IELの発達分化が造血幹細胞→c-kit^+Lin^-CPリンパ球→TCR^-IEL→TCR^+(αβ-TCR、γδ-TCR)IELであることを明らかにした。さらに、最終過程であるTCR^-IELからTCR^+(αβ-TCR、γδ-TCR)IELへの発達分化が極めて時間のかかる事象であることも明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Kojima, S., et al.: "Disruption of the Bcl6 gene increases testicular germ cell apoptosis in mice"Development. 128・1. 57-65 (2001)
• [文献書誌] Zhang, H., et al.: "A novel functional domain of Bcl6 family that recruits histone deacethylases"Biochim. Biophys. Acta. 1543・3. 188-200 (2001)
• [文献書誌] Bannai, M. et al.: "Abundance of unconventional CD8(+) natural killer T cells in the large intestine"Eur. J. Immunol.. 31・11. 3361-3369 (2001)
• [文献書誌] Mizushima, N., et al.: "Dissection of autophagosome formation using Apg5-deficient mouse embryonic stem cells"J. Cell Biol.. 152・4. 657-668 (2001)
• [文献書誌] Hamada, H. et al.: "Identification of multiple isolated lymphoid follicles on the antimesenteric wall of the mouse small intestine"J. Immunol.. 168・1. 57-64 (2002)
• [文献書誌] Murasawa, M., et al.: "GL7 defines the cycling stage of pre-B cells in murine bone marrow"Eur. J. Immunol.. 32・1. 291-298 (2002)