神経突起伸長に関与する分子の探索と機能解析

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12053234
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 野田 亮 京都大学, 医学研究科, 教授 (30146708)
• 研究分担者: 近藤 科江 京都大学, 医学研究科, 助手 (40314182) ; 北山 仁志 京都大学, 医学研究科, 助教授 (30231286)
• キーワード: コロイドプレキサス / セプチン / パーキンソン病 / Ras / Rap1 / シンドビズ・ウイルス / 海馬 / グルタミン酸受容体

研究概要

1)脳のホメオスタシスと機能維持に必要な脳脊髄液の産生に関わるコロイドプレキサス(脈絡叢)に特異的に発現する遺伝子をマウスを材料としたsuppression subtractive hybridization法を用いて探索し、従来知られていたtransthretinの他、新規遺伝子やgelsolin、phospholipid transfer protein、ABC transporter A8、androgen-inducible aldehyde reductaase等を含む遺伝子群を単離した。これらは、脈絡叢の機能を解明する上で有用と考えられる。
2)細胞質分裂に関与する細胞骨格成分であり、環状や繊維状の分子集合体を作るGTPase群セプチン・ファミリーの内、Sept4(別名H5)がパーキンソン病などで見られる細胞質封入体(レヴィー小体)に濃縮されていることを見出した。培養細胞における強制発現実験から、Sept5がレヴィー小体の成分として知られるα-synucleinおよびsynphilinと協調的に細胞質内封入体を形成し、細胞毒性を示すことが観察された。この結果は、Sept5がパーキンソン病の発症に関わる可能性を示唆する。セプチンは、アルツハイマー病のneurofibrilary tangleにも濃縮されていることから、これらの神経変性疾患に共通する分子基盤の一端を示す知見と考えられる。
3)低分子量Gタンパク質RasおよびRap1の神経細胞機能における役割を明らかにする目的で、これらの分子の活性化型およびドミナント・ネガティヴ型変異体を発現するシンドビス・ウイルスを作成し、培養海馬スライスに導入した場合の電気生理学的影響をパッチ・クランプに法によって解析した。その結果、RasとRap1がイオン性グルタミン酸受容体の応答をそれぞれ正負に制御することが見出された。

研究成果

• [文献書誌] N.Matsumotoら: "Isolation of a set of genes expressed in the choroid plexus of the mouse using suppression subtractive hybridization"Neuroscience. 117. 405-415 (2003)
• [文献書誌] T.Masuiら: "Imamura : RECK expression in pancreatic cancer : Its correlation with lower invasiveness and better prognosis."Clin.Cancer Res.. 9. 1779-1784 (2003)
• [文献書誌] M.Iharaら: "Association of the cytoskeletal GTP-binding protein Sept4/H5 with cytoplasmic inclusions found in Parkinson's disease and other synucleinopathies"J.Biol.Chem.. 278. 24095-24102 (2003)
• [文献書誌] C.Takahashiら: "Rb and N-ras function together to control differentiation in the mouse"Mol.Cell.Biol.. 23. 1203-1207 (2003)
• [文献書誌] Y.Imamuraら: "Possible involvement of Rap1 and Ras in the regulation of glutamatergic synaptic transmission"NeuroReport. 14. 1203-1207 (2003)
• [文献書誌] J.Ohら: "Overlapping functions between two distinct matrix metalloproteinases, MMP-2 and MT1-MMp, in mouse"Oncogene. (印刷).
• [文献書誌] M.Nodaら: "RECK : A novel suppressor of malignancy linking oncogenic signaling to extracellular matrix remodeling(総説)"Cancer Metastasis Rev.. 22. 167-175 (2003)