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2004 年度 実績報告書

脊髄における神経可塑性モデル、アロディニアの発症機構

研究課題

研究課題/領域番号 12053263
研究機関関西医科大学

研究代表者

伊藤 誠二  関西医科大学, 医学部, 教授 (80201325)

研究分担者 西澤 幹雄  関西医科大学, 医学部, 講師 (40192687)
芦高 恵美子  関西医科大学, 医学部, 講師 (50291802)
松村 伸治  関西医科大学, 医学部, 助手 (70276393)
キーワードPACAP / NMDA受容体 / 神経因性疼痛 / 中枢性感作 / ノックアウトマウス / 一酸化窒素合成酵素 / NADPHジアホラーゼ / トランスロケーション
研究概要

最近のDNAマイクロアレイの実験では、神経損傷に伴い100以上の遺伝子発現が変化することが報告されているが、どのように疼痛反応に関与するかは不明であった。今年度はPACAP(pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide)のノックアウト(PACAP^<-/->マウスを用いて検討を行った。神経損傷に伴いPACAPの発現がDRGの中型・大型細胞、脊髄後角の浅層で増加するが、PACAP^<-/->マウスでは見られなかった。痛覚伝達にはグルタミン酸NMDA受容体が重要であり、その活性化に伴い一酸化窒素(NO)の産生が増加する。神経型一酸化窒素合成酵素(nNOS)活性は組織を固定後、NADPHジアホラーゼ活性で組織染色して測定できる。神経損傷後、NADPHジアホラーゼ活性がPACAPの発現誘導部位に一致して増加していたが、PACAP^<-/->マウスでみられなかった。NADPHジアホラーゼがnNOSの活性化を反映しているかどうか確認するために、蛍光NO指示薬DAF-FMを用いてNO産生を検討した。脊髄スライスにNMDAあるいはPACAPを単独投与した場合にはNO産生がみられなかったが、NMDA存在下にPACAPは濃度依存的にNO産生を増加させた。PACAP^<-/->マウスでNMDAとPACAPが相乗的に作用してアロディニアを誘発することから、疼痛行動とNO産生との関連が確認された。さらに、培養細胞を用いてNMDAとPACAPでnNOSの細胞質から細胞膜へのトランスロケーションが引き起こされ、NO産生が上昇することが示された。nNOSは後シナプス膜肥厚(PSD)においてPSD-95を介してNMDA受容体と会合することが知られている。現在、神経因性疼痛に伴うNMDA受容体複合体の構成分子の変化をプロテオミクスで解析を進めている。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2007 2005 2004 2003

すべて 雑誌論文 (6件) 図書 (1件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Involvement of Rho-Kinase in inflammatory and neuropathic pain through phosphorylation of myristoylated alanine-rich C-kinase substrate (MARCKS)2005

    • 著者名/発表者名
      Tatsumi, Shinichi
    • 雑誌名

      Neuroscience 131

      ページ: 491-498

  • [雑誌論文] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide is required for the development of spinal sensitization and induction of neuropathic pain2004

    • 著者名/発表者名
      Mabuchi, Tamaki
    • 雑誌名

      J.Neurosci. 24

      ページ: 7283-7291

  • [雑誌論文] Monitoring for dynamic biological processing by intra-molecular bioluminescence resonance energy transfer system using secreted luciferase2004

    • 著者名/発表者名
      Otsuji, Tomomi
    • 雑誌名

      Anal.Biochem. 329

      ページ: 230-237

  • [雑誌論文] Acute and effects on induction of allodynia by acromelic acid, a mushroom poison related structurally to kainic acid2004

    • 著者名/発表者名
      Minami, Toshiaki
    • 雑誌名

      Br.J.Pharmacol. 142

      ページ: 679-688

  • [雑誌論文] Membrane-associated prostaglandin E synthase-I is required for neuropathic pain2004

    • 著者名/発表者名
      Mabuchi, Tamaki
    • 雑誌名

      Neuroreport 15

      ページ: 1395-1398

  • [雑誌論文] Synthesis of prostaglandin F ethanolamide by prostaglandin F synthase and identification of Bimatoprost as a potent inhibitor of the enzyme : new enzyme assay method using LC/ESI/MS2004

    • 著者名/発表者名
      Koda, Noriko
    • 雑誌名

      Arch.Biochem.Biophys. 424

      ページ: 128-136

  • [図書] 痛みの基礎と臨床(緒方 宣邦, 柿木 竜介編)2003

    • 著者名/発表者名
      伊藤 誠二(分担)
    • 総ページ数
      310(25)
    • 出版者
      真興貿易(株)医書出版部
  • [産業財産権] 蛋白質のプロセッシングを測定するためのモニター蛋白質2007

    • 発明者名
      伊藤 誠二(他2名)
    • 権利者名
      科学技術振興財団
    • 産業財産権番号
      特許出願2003-360744
    • 出願年月日
      20070900

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公開日: 2006-07-12   更新日: 2016-04-21  

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