| 研究概要 |
心不全の原因として心臓局所レニンーアンジオテンシン(AngII)系の長期活性化は重要な増悪因子であり、AngII作用抑制が心不全の質的改善の第一選択と認識されている。AngII受容体には異なる生理作用・細胞内シグナルを持つ1型(AT1)・2型(AT2)サブタイプが存在する。すでに臨床応用されているAT1拮抗薬の用時には選択的にAT2が刺激されるため、これら,受容体機能の解明はきわめて重要である。心血管系でのこれら受容体作用を解明するために、心筋特異的・血管特異的過剰発現(Tg)マウスの作製を開始した。さらにこれらTgマウスとApoE欠損マウスとの交配により動脈硬化形成におけるAngII作用の検討を始めた。1)心筋AT1-Tgマウスは心臓肥大に加え致死性心室性不整脈で胎生後期に死亡し、これはAT1の心筋肥大・不整脈への関与を示唆する。2)心筋AT2-Tgマウスは正常マウスと同様に発育した。心筋AT2は陰性変時作用を発揮し、間質線維化を抑制した。このマウスを用いて心筋肥大・アポブトーシスヘのAT2作用を現在検討中である。3)血管AT2-TgマウスはNO/cGMP系活性化を介してAngIIの昇圧作用・血管収縮作用を完全に抑制した。現在、単離血管を用いてNO活性化機構を検索中である。4)血管AT2-TgマウスとApoE欠損マウスの交配により、動脈硬化血管でのAT2作用を明らかにすべく準備中である。
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