骨格系の制御に関わる転写因子と骨粗鬆症におけるその異常

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12137207
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 松本 俊夫 徳島大学, 医学部, 教授 (20157374)
• 研究分担者: 井上 大輔 徳島大学, 医学部, 助手 (60314853) ; 安倍 正博 徳島大学, 医学部, 講師 (80263812)
• キーワード: 骨芽細胞 / 破骨細部 / AP-1 / 細胞分化 / 転写因子 / インターロイキン-11

研究概要

1.骨形成におけるAP-1/IL-11カスケードの役割
AP-1転写因子活性およびそれに依存したIL-11の発現は、老化により低下し、PTHや力学的負荷により誘導されることが示された。骨形成促進シグナルによるAP-1/IL-11の誘導はErkに依存しており、またAP-1の構成因子としてdelta-fosBおよびJun Dの重要性が示唆されたことから、現在dominant negative ERKやantisense jun D, antisense fosBなどを発現するアデノウイルスベクターを作成し、確認を進めている。また、デキサメサゾンはfos familyの誘導に影響を与えずに、PTHや力学的負荷によるIL-11発現の誘導を抑制すること、デキサによる骨芽細胞アポトーシスがPTHやIL-11などで抑制されることも見出した。
2.破骨細胞分化に関わる転写因子の解析
c-fos遺伝子ノックアウトマウスから得た脾細胞を用いた実験系により、c-fosはRANKの発現およびRANKL刺激によるAP-1,NFkBの活性化には必須でないことが示唆された。したがって、破骨細胞系列の特異性を決定する未知の転写因子の存在が示唆される。
一方、マウス脾細胞やマウス前破骨細胞株C7を用いて、suppression PCRの手法によりRANKL刺激で発現が増加する初期誘導遺伝子を複数同定した。この中には、RANK,カテプシン群の酵素、未知の転写因子などが含まれており、今後この発現調節シグナルを解明することにより、RANKLシグナルを明らかにするとともに、破骨細胞分化を制御するマスター転写因子を同定し得る可能性がある。

研究成果

• [文献書誌] Kitagawa H, et al.: "Ligand selective potentiation of rat mineralocorticoid receptor activation function-1 (AF-1) by a CBP-containing HAT complex"Mol Cell Biol. (発表予定). (2002)
• [文献書誌] Okazaki R, et al.: "Estrogen promotes early osteoblast differentiation and inhibits adipocyte differentiation in mouse bone marrow stromal cell lines that express estroqen receptor alpha or beta"Endocrinology. (発表予定). (2002)
• [文献書誌] Saika M, et al.: "17-beta estradiol stimulates expression of osteoprotegerin (OPG) by a mouse stromal cell line, ST-2, via estrogen receptor alpha"Endocrinology. 142・6. 2205-2212 (2001)
• [文献書誌] Abe M, et al.: "Interleukin-1b (IL-1b) enhances and interferon g (IFNg) suppresses activin A actions by reciprocally regulating activin A and follistatin secretion from bone marrow stromal fibroblasts"Clin Exp Immunol. 126. 64-68 (2001)
• [文献書誌] Kanagawa Y, et al.: "Molecular mechanism of type I congenital heparin cofactor(HC) II deficiency caused by a missense mutation at reactive P2 site : HC II Tokushima"Thromb Haemost. 85・1. 101-107 (2001)
• [文献書誌] Hashimoto T, et al.: "Superantigens and autoantigens may be involved in the pathogenesis of gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma"Int J Hematology. 74. 197-204 (2001)