骨格系の制御に関わる転写因子と骨粗鬆症におけるその異常

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12137207
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 松本 俊夫 徳島大学, 医学研究科, 教授 (20157374)
• 研究分担者: 井上 大輔 徳島大学, 医学研究科, 講師 (60314853) ; 安倍 正博 徳島大学, 歯学部附属病院, 講師 (80263812)
• キーワード: 骨芽細胞 / 破骨細胞 / AP-1 / 細胞分化 / 転写因子 / インターロイキン-11

研究概要

(1)AP-1/IL-11シグナルカスケードの解析
1.fosB/delta-fosBの転写促進機構の解析:fosBプロモーターをクローニングし、力学的負荷がその転写活性を促進する事を示した。さらに力学的負荷によるdeltafosB転写促進作用は細胞内外のCa、ERK,CREBに依存性で、プロモーター上のCRE様配列を介して発揮されることが明らかとなった。
2.AP-1とSmadとのクロストーク:力学的負荷が通常BMPシグナルの下流に位置するsmad1/5を活性化することをはじめて見出した。力学的負荷により活性化されたsmadはdeltafosB/JunDなどのAP-1と協調して、さらにIL-11遺伝子の転写を促進することが明らかとなった。
(2)IL-11による骨芽細胞アポトーシスの制御機構の解析:PTHはIL-11の発現を誘導するが、IL-11はデキサメタゾンやエトポシドで誘導される骨芽細胞のアポトーシスをPTHと同様に抑制した。PTHおよびIL-11耳bcl-2の発現をmRNAおよび蛋白レベルで促進した。さらにPTHの抗アポトーシス効果はIL-11の中和抗体で部分的抑制されたことから、その少なくとも一部はIL-11の誘導を介していると考えられた。
(3)骨髄腫骨病変の成立・進展機序の解明:骨髄腫はMIP-1を産生して破骨細胞分化を促進するが、破骨細胞自身が逆に骨髄腫細胞の延命・増殖を促すことが示された。この効果の一部はIL-6およびオステオポンチンを介するものと考えられた。また、破骨細胞と骨髄腫細胞はそれぞれオステオポンチンとVEGFを産生することによい協調的に血管新生を高めることも明らかとなった。さらに骨髄腫細胞は骨芽細胞分化を抑制する可溶性因子を分泌していることも見いだした。

研究成果

• [文献書誌] Hashirnoto T, et al.: "Ability of myeloma cells to secrete macrophage inflammatory protein (MIP)-lalpha and MIP-1beta correlates with lytic bone lesions in patients with multiple myeloma"British Journal of Haematology. 125. 38-41 (2004)
• [文献書誌] Endo I, et al.: "Deletion of vitamin D receptor gene in mice results in abnormal skeletal muscle development with deregulated expression of myoregulatory transcription factors"Endocrinology. 145. 5138-5144 (2003)
• [文献書誌] Kido S, et al.: "Expression of RANK is dependent upon differentiation into the macrophage/osteoclast lineage : induction by lalpha,25-dihydroxyvitamin D3 and TPA in a human myelomonocytic cell line, HL-60"BONE. 32. 621-629 (2003)
• [文献書誌] Kitagawa H, et al.: "The Chromatin-Remodeling Complex WINAC Targets a Nuclear Receptor to Promoters and Is Impaired in Williams Syndrome"Cell. 113. 905-917 (2003)
• [文献書誌] Tohjima E, et al.: "Decrcased AP-1 activity and interleukin-11 expression by bone marrow stromal cells may be associated with impaired bone formation in aged mice"Journal of Bone and Mineral Research. 18. 1461-1470 (2003)