2003 年度実績報告書

破骨細胞を調節するシグナル伝達系と骨・歯周疾患における骨破壊機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号	12137209
研究機関	松本歯科大学
研究代表者	高橋直之松本歯科大学, 大学院・歯学独立研究科, 教授 (90119222)
研究分担者	平岡行博松本歯科大学, 大学院・歯学独立研究科, 教授 (20097512) 宇田川信之松本歯科大学, 歯学部, 教授 (70245801) 小林泰浩松本歯科大学, 大学院・歯学独立研究科, 助教授 (20264252) 小沢英浩松本歯科大学, 大学院・歯学独立研究科, 教授 (60018413)
キーワード	リポ多糖 / IL-1 / 破骨細胞 / MyD88 / ムラミルジペプチド / Nod2 / 骨粗鬆症治療薬 / PGE_2
研究概要	本申請研究を遂行し、以下の結果を得た。 1.破骨細胞前駆細胞(骨髄細胞マクロファージ)のサイトカイン産生、貧食および樹状細胞への分化にp38MAPKシグナルは必要ではないが、破骨細胞への分化に必須であることを見出した。 2.OPG欠損マウスを用い、LPSとIL-1は骨芽細胞のRANKL発現を誘導すること、更にLPSとIL-1はPGE_2産生を介してOPGの発現を抑制することが破骨細胞の誘導に必要であることを証明した。 3.MyD88欠損マウスを用い、LPSとIL-1は骨芽細胞において、MyD88を介しPKC-ERKシグナル系を活性化してRANKL発現を誘導することを明らかにした。また、LPSとIL-1はMyD88を介して破骨細胞を活性化することを証明した。 4.菌体成分ムラミルジペプチド(MDP)はMyD88シグナルを介し、LPSとIL-1によるRANKL発現誘導を更に促進することを明らかにした。この促進機構はNod2の発現誘導を介することを示した。TNFαもNod2の発現誘導を誘導した。MDPはTNFαのRANKL発現誘導を更に亢進した。 5.骨吸収を抑制する環状デプシペプチド destruxin、ビスフォスフォネート(リゼドロネート)、骨粗鬆症治療薬S12911-2の作用機構を明らかにした。destruxinは破骨細胞の分化には影響を与えず、破骨細胞の機能を特異的に阻害した。リゼドロネートは酸を分泌している破骨細胞に特異的に取り込まれて、破骨細胞の機能を阻害した。一方、S12911-2は破骨細胞の分化を抑制せず、破骨細胞の骨吸収機能を抑制した。 6.PGE_2は破骨細胞前駆細胞のEP4に作用し、RANKLが誘導する破骨細胞への分化を更に促進した。破骨細胞はEP1を発現しているが、PGE_2は破骨細胞の骨吸収活性に影響を与えないこと、EP4を破骨細胞に強制的に発現させると、EP4はカルシトニン刺激と同様に骨吸収活性を強力に抑制した。

研究成果

(7件)

すべてその他

すべて文献書誌 (7件)

[文献書誌] Suda K.et al.: "Suppression of osteoprotegerin expression by prostaglandin E_2 is crucially involved in LPS-induced osteoclast formation."Journal of Immunology. 172・4. 2504-2510 (2004)
[文献書誌] Nakamura M.et al.: "Osteoprotegerin regulates bone formation through a coupling mechanism with bone resortion."Endocrinology. 144・12. 5441-5449 (2003)
[文献書誌] Li X.et al.: "p38 MAPK is crucially involved in osteoclast differentiation but not in cytokine production, phagocytosis or dendritic cell differentiation of bone marrow macrophages."Endocrinology. 144・11. 4999-5005 (2003)
[文献書誌] Itoh K.et al.: "LPS promotes the survival of osteoclasts via toll-like receptor 4,but cytokine production of osteoclasts in response to LPS is different from that of macrophages."Journal of Immunology. 170・7. 3688-3695 (2003)
[文献書誌] Nakagawa H.et al.: "Destruxins, cyclodepsipeptides, block the formation of actin rings and prominent clear zones and ruffled borders in osteoclasts."Bone. 33・3. 443-455 (2003)
[文献書誌] Takami M.et al.: "Involvement of vacuolar H+-ATPase in incorporation of risedronate into osteoclasts."Bone. 32・4. 341-349 (2003)
[文献書誌] Takahashi N.et al.: "Bone Research Protocols"Humana Press Inc. 448 (2003)

2003 年度 実績報告書

破骨細胞を調節するシグナル伝達系と骨・歯周疾患における骨破壊機序の解明

研究代表者

高橋 直之 松本歯科大学, 大学院・歯学独立研究科, 教授 (90119222)

研究成果

[文献書誌] Suda K.et al.: "Suppression of osteoprotegerin expression by prostaglandin E_2 is crucially involved in LPS-induced osteoclast formation."Journal of Immunology. 172・4. 2504-2510 (2004)

[文献書誌] Nakamura M.et al.: "Osteoprotegerin regulates bone formation through a coupling mechanism with bone resortion."Endocrinology. 144・12. 5441-5449 (2003)

[文献書誌] Li X.et al.: "p38 MAPK is crucially involved in osteoclast differentiation but not in cytokine production, phagocytosis or dendritic cell differentiation of bone marrow macrophages."Endocrinology. 144・11. 4999-5005 (2003)

[文献書誌] Itoh K.et al.: "LPS promotes the survival of osteoclasts via toll-like receptor 4,but cytokine production of osteoclasts in response to LPS is different from that of macrophages."Journal of Immunology. 170・7. 3688-3695 (2003)

[文献書誌] Nakagawa H.et al.: "Destruxins, cyclodepsipeptides, block the formation of actin rings and prominent clear zones and ruffled borders in osteoclasts."Bone. 33・3. 443-455 (2003)

[文献書誌] Takami M.et al.: "Involvement of vacuolar H+-ATPase in incorporation of risedronate into osteoclasts."Bone. 32・4. 341-349 (2003)

[文献書誌] Takahashi N.et al.: "Bone Research Protocols"Humana Press Inc. 448 (2003)

2003 年度実績報告書

高橋直之松本歯科大学, 大学院・歯学独立研究科, 教授 (90119222)