2003 年度実績報告書

G蛋白質共役型及びFc受容体を介したマスト細胞のシグナル伝達機構

研究課題

研究課題/領域番号	12139204
研究機関	東京大学
研究代表者	仁科博史東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (60212122)
研究分担者	荒木保弘東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (60345254) 星野真一東京大学, 大学院・薬学系研究科, 講師 (40219168) 堅田利明東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (10088859)
キーワード	マスト細胞 / ES細胞 / MAPキナーゼ / JNK / SEK1 / MKK7 / IgE受容体 / 顆粒放出
研究概要	マスト細胞上に存在するIgE受容体(FcεRI)の刺激は、主にサイトカイン遺伝子の発現とヒスタミンやセロトニンを含む細胞内顆粒の放出を介して、アレルギーや炎症反応に深く寄与している。これら2種の生理応答に関わる細胞内のシグナル伝達系として、それぞれPI3-キナーゼの活性化と細胞内Ca^<2+>の上昇が重要視されているが、MAPキナーゼ系の役割については未だに不明な点が多い。申請者らは、これらシグナル系の生理的な役割を明らかにする目的でノックアウトマウスの作出や特異的な阻害剤を用いた解析を行っている。本年度の成果として、我々は先ずストレス応答性のMAPキナーゼであるSAPK/JNKの活性化機構を検討した。その結果、SAPK/JNKの活性化にはSEK1とMKK7の2種類の活性化因子が協調的に働いていることを明らかにした(J.Biol.Chem. 278;16595-16601,2003)。また、同じく免疫担当細胞の一つである好中球のFcγ受容体やfMLP受容体による活性酸素産生において、ERKがアダプター分子のGab2を直接リン酸化すること,その結果PI3キナーゼの活性化が促進されるという興味深い知見を見い出した(J.Immunol.171;4227-4234,2003)。次に我々は、MAPキナーゼ系の阻害剤を用いてマスト細胞の生理機能に及ぼす影響を検討した。その結果、SAPK/JNK阻害薬のSP600125によってFcεRI刺激によるサイトカイン遺伝子発現も顆粒放出も顕著に抑制されることを見い出した。しかしながら、この薬剤による抑制効果はSAPK/JNK阻害によるものでないことを、SAPK/JNK活性化の時間経過やMKK7欠損マスト細胞を用いて明らかにしている。現在までに、SP600125の作用点はPI3-キナーゼより上流に位置する分子であることを見い出しており、この作用点の解明から、サイトカイン遺伝子発現や顆粒放出に必須の役割を果たす分子の解明を目指している。

研究成果

(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] Kishimoto H, Nakagawa K, Watanabe T, -, -, -, -, -, -, -, -, Nishina H, Katada T: "Different properties of SEK1 and MKK7 in dual phosphorylation of stress-induced activated protein kinase SAPK/JNK in embryonic stem cells"J.Biol.Chem.. 278. 16595-16601 (2003)
[文献書誌] Momose H, Kurosu H, Tsujimoto N, Kontani K, Tsujita K, Nishina H, Katada T.: "Dual phosphorylation of PI3-kinase adaptor Gab2 is responsible for O_2^- formation synergistically stimulated by Fcgamma and fMLPreceptors in differentiated THP-1 cells"J.Immunol.. 171. 4227-4234 (2003)
[文献書誌] Terai S, Sakaida I, Yamamoto-, -, -, Katada T, -, -, Nishina H, Okita K.: "An in vivo model for monitoring trans-differentiation of bone marrow cells into functional hepatocytes"J.Biochem.(Tokyo). 134. 551-558 (2003)
[文献書誌] Nishitai G, Shimizu N, Negishi T, -, -, -, -, -, -, -, Nishina H, Katada T: "Stress induces mitochondria-mediated apoptosis independent of SAPK/JNK activation in embryonic stem cells"J.Biol.Chem.. 279. 1621-1626 (2004)
[文献書誌] Nishina H, Nakagawa K, Azuma N, Katada T.: "Activation Mechanism and Physiological Roles of Stress-Activated Protein Kinase/c-Jun NH_2-Terminal Kinase in Mammalian Cells"J.Biol.Regul.Homeost.Agents.. (in press). (2003)
[文献書誌] 仁科博史, 渡辺智美, 大畑慎也, 浅香聡, 堅田利明: "初期肝形成時のシグナル伝達機構"肝胆膵. 46. 295-302 (2003)

2003 年度 実績報告書

G蛋白質共役型及びFc受容体を介したマスト細胞のシグナル伝達機構

研究代表者

仁科 博史 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (60212122)

研究成果

[文献書誌] Kishimoto H, Nakagawa K, Watanabe T, -, -, -, -, -, -, -, -, Nishina H, Katada T: "Different properties of SEK1 and MKK7 in dual phosphorylation of stress-induced activated protein kinase SAPK/JNK in embryonic stem cells"J.Biol.Chem.. 278. 16595-16601 (2003)

[文献書誌] Momose H, Kurosu H, Tsujimoto N, Kontani K, Tsujita K, Nishina H, Katada T.: "Dual phosphorylation of PI3-kinase adaptor Gab2 is responsible for O_2^- formation synergistically stimulated by Fcgamma and fMLPreceptors in differentiated THP-1 cells"J.Immunol.. 171. 4227-4234 (2003)

[文献書誌] Terai S, Sakaida I, Yamamoto-, -, -, Katada T, -, -, Nishina H, Okita K.: "An in vivo model for monitoring trans-differentiation of bone marrow cells into functional hepatocytes"J.Biochem.(Tokyo). 134. 551-558 (2003)

[文献書誌] Nishitai G, Shimizu N, Negishi T, -, -, -, -, -, -, -, Nishina H, Katada T: "Stress induces mitochondria-mediated apoptosis independent of SAPK/JNK activation in embryonic stem cells"J.Biol.Chem.. 279. 1621-1626 (2004)

[文献書誌] Nishina H, Nakagawa K, Azuma N, Katada T.: "Activation Mechanism and Physiological Roles of Stress-Activated Protein Kinase/c-Jun NH_2-Terminal Kinase in Mammalian Cells"J.Biol.Regul.Homeost.Agents.. (in press). (2003)

[文献書誌] 仁科 博史, 渡辺 智美, 大畑 慎也, 浅香 聡, 堅田 利明: "初期肝形成時のシグナル伝達機構"肝胆膵. 46. 295-302 (2003)

2003 年度実績報告書

仁科博史東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (60212122)

[文献書誌] 仁科博史, 渡辺智美, 大畑慎也, 浅香聡, 堅田利明: "初期肝形成時のシグナル伝達機構"肝胆膵. 46. 295-302 (2003)