研究課題
特定領域研究
◆内向き整流性K^+(Kir)チャネルの(ア)細胞内極性分布と(イ)機能制御に注目し、上皮ベクトル輸送における役割や分子基盤の解明を目的にした。(ア)としてKir4.1とKir5.1を、(イ)として加えてATP感受性K^+チャネル(K_<ATP>)とG蛋白制御性K^+チャネル(K_G)を解析した。(1)Kir4.1・Kir5.1の細胞内局在と機能:生体内にKir4.1ホモ・Kir5.1ホモ・Kir4.1/5.1ヘテロの3種複合体が存在し、上皮・グリア細胞の特定の膜ドメインに局在することで、K^+ベクトル輸送に深く関わる事を見出した。(1)腎尿細管上皮では、ヘテロ複合体が基底側膜に局在し細胞内pHセンサーとして働く。(2)内耳では2つのホモ複合体が異なる組織に分布し、臓器レベルのK^+循環を司る。(3)網膜・脳のグリア細胞内では、ヘテロ複合体とKir4.1ホモ複合体が血管・神経周囲突起に異なる様式で分布し、K^+緩衝作用において特有の役割を担う。(4)グリアのこれらチャネルは、ディストロフィン蛋白複合体により局在決定され、更に膜上で微小ドメイン「ラフト」に集積し水チャネルと共役する。(2)K_Gの機能制御:心筋K_Gのrelaxationという特徴的な電位依存性ゲート機構は、(1)RGSにより調節されていること、(2)これには、PIP_3によるRGSの機能抑制と、Ca^<2+>/カルモデュリンによる脱抑制が働くこと、(3)PIP_3とカルモデュリンはRGSに競合的に結合することを見出した。(3)K_<ATP>(Kir6.x+SUR)の構造と機能:スルフォニル尿素受容体(SUR)の立体構造モデルの構築を行い、チャネルの細胞内ADPによる制御を説明した。SURの2つのヌクレオチド結合部位の2量体化が、チャネルの開口に必須であることを実験で示した。◆核膜小胞体上に分布するNAADP受容体チャネルを介した核内へのCa^<2+>放出が、細胞内と核内との情報連関に関わることを見出した。
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