2000 年度実績報告書

pVHLリガーゼによる環境応答

研究課題

研究課題/領域番号	12146202
研究種目	特定領域研究(B)
研究機関	京都大学
研究代表者	岩井一宏京都大学, 生命科学研究科, 助教授 (60252459)
キーワード	VHL / 腎細胞癌 / ユビキチン修飾 / HIF-1 / プロテアソーム / 選択的蛋白分解
研究概要	von Hippel-Lindau(VHL)病の原因遺伝子として同定されたVHLは80%以上の腎細胞癌においても欠損していることが知られているがん抑制性遺伝子である。VHL遺伝子産物pVHLはelongin B、elongin Cとの結合を介してCul2と結合しVBC-Cul2複合体を形成する。我々はこれまでVBC-Cul2がユビキチンリガーゼであり、pVHLはVBC-Cul2リガーゼの基質認識サブユニットとして機能していることを示してきた。本年度はVBC-Cul2がHIF-αのユビキチンリガーゼであり、VHL変異によってVBC-Cul2ユビキチンリガーゼの活性が消失し、HIF-αが酸素依存性に分解されなくなることで、低酸素応答性mRNAが蓄積機構の少なくとも一部が説明可能であることが示した。しかしながら、ユビキチン修飾されるHIF-αが数%にすぎないことから、pVHLリガーゼによるユビキチン化にはHIF-αに何らかの修飾が必要である可能性が示唆され、現在解析を進めている。VHL病では症状の多様性、多彩なVHL遺伝子変異が報告されており、しかも、症状とそれらVHL変異との間には相関が認められている。VHL病は褐色細胞腫の発生しないタイプI、発生をともなうタイプIIに病型分類がなされている。変異pVHLをpVHL欠損細胞に発現させた場合、I型変異ではHIF-αが分解されなかったのに対し、II型変異pVHLを発現させた場合にはHIF-αの発現は減弱していた。それゆえ、HIF-αのユビキチン化能と、VHL病の病型には相関のある可能性が示唆された。また、順天堂大学・水野美邦教授、都立臨床研・田中啓二部長と共同で、家族性パーキンソン病の原因遺伝子Parkinがユビキチンリガーゼであることも明らかにした。

研究成果

(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] LaVaute,T., et al.: "Targeted deletion of iron regulatory protein 2 causes iron overload and neurodegenerative disease in mice."Nature Genet.. 27. 209-214 (2001)
[文献書誌] Kamura,T., et al: "Activation of HIFlalpha ubiquitination by a reconstituted von Hippel-Lindau (VHL) tumor suppressor complex."Proc.Natl.Acad.Sci.USA.. 97. 10430-10435 (2000)
[文献書誌] Shimura,H. et al.: "Familial Parkinson's disease gene product, Parkin, is a ubiquitin-protein ligase."Nature Genet.. 25. 302-305 (2000)
[文献書誌] Orian,A., et al.,: "SCFbeta-TrCP ubiquitin ligase-mediated processing of NF-kB p105 requires phosphorylation of its C-terminus by IkB kinase."EMBO J.. 19. 2580-2591 (2000)
[文献書誌] Sadot,E., et al.: "Differential interaction of plakoglobin and beta-catenin with the ubiquitin-proteasome system."Oncogene. 19. 1992-2001 (2000)
[文献書誌] 岩井一宏他: "pVHLユビキチンリガーゼと発癌"実験医学・増刊号,タンパク質分解の最前線. 19. 142-147 (2001)

2000 年度 実績報告書

pVHLリガーゼによる環境応答

研究代表者

岩井 一宏 京都大学, 生命科学研究科, 助教授 (60252459)

研究成果

[文献書誌] LaVaute,T., et al.: "Targeted deletion of iron regulatory protein 2 causes iron overload and neurodegenerative disease in mice."Nature Genet.. 27. 209-214 (2001)

[文献書誌] Kamura,T., et al: "Activation of HIFlalpha ubiquitination by a reconstituted von Hippel-Lindau (VHL) tumor suppressor complex."Proc.Natl.Acad.Sci.USA.. 97. 10430-10435 (2000)

[文献書誌] Shimura,H. et al.: "Familial Parkinson's disease gene product, Parkin, is a ubiquitin-protein ligase."Nature Genet.. 25. 302-305 (2000)

[文献書誌] Orian,A., et al.,: "SCFbeta-TrCP ubiquitin ligase-mediated processing of NF-kB p105 requires phosphorylation of its C-terminus by IkB kinase."EMBO J.. 19. 2580-2591 (2000)

[文献書誌] Sadot,E., et al.: "Differential interaction of plakoglobin and beta-catenin with the ubiquitin-proteasome system."Oncogene. 19. 1992-2001 (2000)

[文献書誌] 岩井一宏 他: "pVHLユビキチンリガーゼと発癌"実験医学・増刊号,タンパク質分解の最前線. 19. 142-147 (2001)

2000 年度実績報告書

岩井一宏京都大学, 生命科学研究科, 助教授 (60252459)

[文献書誌] 岩井一宏他: "pVHLユビキチンリガーゼと発癌"実験医学・増刊号,タンパク質分解の最前線. 19. 142-147 (2001)