リウマチ・膠原病発症関連遺伝子

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12204002
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 徳永 勝士 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40163977)
• 研究分担者: 土屋 尚之 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (60231437)
• キーワード: 慢性関節リウマチ / 全身性エリテマトーデス / SNP(単一塩基多型) / Blys / NKG2C / FCGR2B / FosB / 滑膜細胞

研究概要

(1)新規の候補遺伝子として、自己免疫疾患との関連が注目されているBLyS(BAFF, TNFSF13B),NKG2C, CD94の多型スクリーニングを施行した。BLYS遺伝子には、プロモータ領域の4個所のSNP、翻訳領域に1個所のアミノ酸置換を伴う稀な変異を見出した。プロモータ領域のSNPが3種のハプロタイプを形成し、その一つが、単離した末梢血単球中のBLyS mRNA量と関連することを見出した。これらのプロモータ多型と、RAやSLE感受性との有意な関連は検出されなかったが、SLEにおいて、抗Sm抗体陽性者にプロモータ活性の高いアリルが多い傾向が観察された。(2)NKG2C遺伝子の変異解析の過程で、NKG2C遺伝子を欠失したアリルの存在を見出した。NKG2Cホモ欠損者は一般集団中に4.3%存在し、Hardy-Weinberg平衡を仮定すると、欠失アリルのアリル頻度は21%、一般集団中のヘテロ接合体の頻度は33%に達すると推測された。この欠失アリルと、RAやSLEとの関連は検出されなかった。また、NKG2ファミリー分子とヘテロダイマーを形成するCD94についても多型スクリーニングを行い、一個所のSNPを検出したが、RA, SLEとの有意な関連は認められなかった。(3)前年度に検出した新たなSNPで、SLEとの関連を確認したFCGR2B-I232Tについて機能解析を施行するため、ヒトFcγRIIb欠損B細胞株に遺伝子導入し、通常型・変異型それぞれを発現するB細胞株を作製した。(4)RA滑膜組織におけるFosB遺伝子の発現量の増加と、そのsplicing isoformであるΔFosB発現量の相対的な低下を見出した。また、前年度にRA滑膜における強発現を見出したIDファミリー遺伝子群について、滑膜における機能的役割を探るため、培養滑膜細胞、血管内皮細胞に遺伝子導入した。

研究成果

• [文献書誌] Hagiwara K, Yamaguchi A, Tsuchiya N, Tokunaga K, et al.: "Identification of genes upregulated in the inflamed colonic lesions of crohn s disease"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 283・1. 130-135 (2001)
• [文献書誌] Ohashi J, Yamamoto S, Tsuchiya N, Tokunaga K, et al.: "Comparison of statistical power between 2 × 2 allele frequency and allele positivity tables in case-control studies of complex diseases genes"Ann. Hum. Gene.. 65・2. 197-206 (2001)
• [文献書誌] Sakurai D, Yamaguchi A, Tsuchiya N, Yamamoto K, Tokunaga K: "Expression of ID family genes in the synovia from patients with rheumatoid arthritis"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 284・2. 436-442 (2001)
• [文献書誌] Kawasaki A, Tsuchiya N, Fukazawa T, Hashimoto H, Tokunaga K: "Presence of four major haplotypes in human BCMA gene : Lack of association with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis"Genes Immun.. 2・5. 276-279 (2001)
• [文献書誌] Tsuchiya N, Kawasaki A, Tsao BP, Komata T, Grossman JM, Tokunaga K: "Analysis of the association of HLA-DRB1, TNFα promoter and TNFR2 (TNFRSF1B) polymorphisms with SLE using transmission disequilibrium test"Genes Immun.. 2・6. 317-322 (2001)
• [文献書誌] Kyogoku C, Dijstelboem M.H, Tsuchiya N, Tokunaga K, et al.: "Association of Fcγ receptor gene polymorphisms in Japanese patients with systemic lupus erythematosus : contribution of FEGR2B to the genetic susceptibility to SLE"Arthritis Rheum.. (in press). (2002)