リウマチ・膠原病発症関連遺伝子

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12204002
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 徳永 勝士 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40163977)
• 研究分担者: 土屋 尚之 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (60231437)
• キーワード: 関節リウマチ / 全身性エリテマトーデス / FCCR遺伝子群 / Blys遺伝子 / TACI遺伝子 / 細胞膜ラフト / ID遺伝子群 / 血管新生

研究概要

リウマチ性疾患との関連分析:東アジア3集団(日本、中国、タイ)において、全身性エリテマトーデス(SLE)とFc gamma receptor遺伝子群の比較関連分析を完了し、メタアナリシスを行った結果、FCGR2B-232T(P=0.0004)、FCGR3A-176F(P=0.0003)、FCGR3B-NA2(P=0.004)との関連を確認することができた。対照的に、米国白人SLE家族試料を用いたFc gamma receptor遺伝子群のTDT解析の結果、アジア集団とは異なり、FCGR2A-131R(P<0.005)との関連を見出した。多因子疾患における感受性遺伝子の集団差の例として興味深い。また、BLySに対する抑制型の受容体であるTACIの変異解析を施行し、腎炎陽性SLEとの関連、BLYS promoterとの組み合わせでSLE、関節リウマチ(RA)との関連を見出した。
疾患関連SNPの機能解析:SLEとの関連を示したFCGR2B-232Tアリルの産物について、FcgRIIb分子の膜ラフト分画への局在の減弱、およびBCR刺激による細胞内Ca^<2+>応答の亢進と持続時間の延長を見出した。これは、膜ラフトに局在する分子の機能的多型として最初の報告である。
病態関連遺伝子の機能解析:RA滑膜内血管内皮細胞における発現増強を見出したID遺伝子の役割を検討し、IDのみの強制発現でHUVEC(ヒト臍帯静脈血管内皮細胞)の増殖、活性化、血管新生を誘導することを見出した。

研究成果

• [文献書誌] Kyogoku C, et al.: "TNFR2 position 196 polymorphism in the Japanese patients with rheumatoid arthritis"Arthritis Rheum.. 48・1. 273-274 (2003)
• [文献書誌] Siriboonrit U, et al.: "Association of Ecγ receptor IIb and IIIb polymorphisms with susceptibility to systemic lupus erythematosus in Thais"Tissue Antigens. 61. 374-383 (2003)
• [文献書誌] Tsuchiya N, et al.: "Genetic background if Japanese patients with ANCA-associated vasculitis : Association of HLA-DRB1^*0901 with microscopic polyangiitis"J.Rheum.. 30・7. 1534-1540 (2003)
• [文献書誌] Chu ZT, et al.: "Association of Ecγ receptor IIb polymorphism with susceptibility to systemic lupus erythematosus in Chinese : a common susceptibility gene in the Asian populations"Tissue Antigens. 63・1. 21-27 (2004)
• [文献書誌] Miyashita R, et al.: "Molecular genetic analyses on human NKG2C (KLRC2) gene deletion"Int.Immunol.. 16・1. 163-168 (2004)
• [文献書誌] Kyogoku C, et al.: "Association of Fcγ receptor IIA, but not of IIB and IIIA, polymorphisms with systemic lupus erythematosus ; A family-based association study in Caucasians"Arthritis Rheum.. 50・2. 671-673 (2004)