循環器疾患関連遺伝子群の解明

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12204004
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 木村 彰方 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60161551)
• 研究分担者: 和泉 徹 北里大学, 医学部, 教授 (80143775) ; 安波 道郎 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教授 (80244127)
• キーワード: 心筋梗塞 / 高血圧 / 心筋症 / 高安病 / マイクロサテライト / HLA / 心肥大 / 心不全

研究概要

心筋梗塞患者約600名より血液サンプルを収集し、これを用いて心筋梗塞関連候補遺伝子群の多型解析を行った。その結果、昨年までに報告したPECAM1多型、CD19多型との有意な相関を確認した。また、PECAM1遺伝子のSNPとマイクロサテライト多型との連鎖不平衡を検討し、SNPハプロタイプとマイクロサテライトアリルとの強い連鎖不平衡を見出した。一方、プールDNA法を用いてマイクロサテライト多型の網羅的解析をスタートしたが、第17番染色体長腕上の2箇所の領域内のマーカー多型分布に有意な偏位を認めた。このうち1箇所はPECAM1近傍であるが、これとは別の領域にも偏位があるため、その周辺のマーカー多型をさらに検索中である。また、高血圧性心筋症の動物モデルであるDSSラットの心肥大初期および心不全初期の心筋における遺伝子発現プロフィールの変化をGeneChipを用いて網羅的に解析し、機能不明の複数の新規遺伝子を含む数10の遺伝子群が、心肥大から心不全への移行初期に特異的に発現増強あるいは発現低下することを見出した。そのような特異的に発現変化する遺伝子を対象として特発性心筋症患者における遺伝子変異を検索した結果、心不全期に発現が低下するある種の細胞骨格関連LIM蛋白遺伝子に、病因に関連すると考えられる変異を同定した。この変異は本LIM蛋白と別の細胞骨格との結合に関与するドメイン中にある。一方、高安動脈炎への疾患感受性を規定すると考えられるHLA領域内のTNF-MICA間に存在する遺伝子群の多型検索を行った結果、本症とIKBL1プロモーター多型との強い相関を明らかにした。またIKBL1遺伝子の機能解析のため、GFP融合蛋白を用いた細胞レベルでの検討を行ったところ、IKBL1は核内のみに分布すること、IkappB様活性のないことを見出した。

研究成果

• [文献書誌] Obuchi N, Takahashi M, Nouchi T, et al.: "Identification of MICA alleles with a long Leu-repeat in the transmembrane region and no cytoplasmic tail due to a frameshift deletion in exon 4"Tissue Antigens. 57. 520-535 (2001)
• [文献書誌] Kikuchi M, Looareesuwan S, Ubalee R, et al.: "Association of adhesion molecule PECAM-1/CD31 polymorphism with susceptibility to cerebral malaria in Thais"Parasitol.Int.. 50. 235-239 (2001)
• [文献書誌] Sasaoka T, Kimura A, Hohta S, et al.: "Polymorphisms in the platelet-endothelial cell adhesion molecule-1 (PECAM-1) gene, Asn563Ser and Gly67OArg, are associated with myocardial infarction in Japanese"Ann NY Acad.Sci.. 947. 259-269 (2001)
• [文献書誌] Ubalee R, Suzuki F, Kikuchi M, et al.: "Strong association of a tumor necrosis factor-α promoter allele with cerebral malaria in Myanmar"Tissue Antigens. (in press).
• [文献書誌] Tsuchiya K, Kimura A, Kondo M, et al.: "Combination of HLA-A and HLA class II alleles controls the susceptibility to rheumatoid arthritis"Tissue Antigens. (in press).
• [文献書誌] Itoh-Satoh M, Hayashi T, Nishi H, et al.: "Titin mutations as the molecular basis for dilated cardiomyopathy"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 291. 385-393 (2002)