循環器疾患関連遺伝子群の解明

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12204004
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 木村 彰方 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60161551)
• 研究分担者: 和泉 徹 北里大学, 医学部, 教授 (80143775) ; 安波 道郎 東京医科歯科大学, 大学院・疾患生命科学研究部, 助教授 (80244127)
• キーワード: 遺伝子変異 / 高血圧性心筋症 / 不整脈 / 心不全 / 心筋梗塞 / マイクロサテライト / 難治性動脈炎

研究概要

1)心筋梗塞の網羅的マイクロサテライト(MS)解析:心筋梗塞感受性遺伝子座を網羅的にスクリーニングすることを目的として、患者-健常者各1プールを用いて約18,000のMSタイピングを行い、関連を示す約2,000個の多型MSマーカーを選択した。これらのMSを別の1組の患者-健常者プールで二次スクリーニングし、242種のMSマーカーを得た。ついで、プールに用いた個体の個別タイピングを施行し関連が確認されたMSについて、さらに別の患者-健常者各200名の個別タイピングを実施し、5座位で有意な関連を確認した。
2)高血圧性心疾患の解析:食塩感受性高血圧ラット心筋で発現変化する遺伝子群のヒトオルソローグを解析し,高血圧性心筋症に有意に関連するDSS10遺伝子変異を同定した。また,DSS10はTcapに結合すること,疾患関連変異はその結合性を減弱することを解明した。一方、DSS10と類似した発現変化パターンを示すMLP、サイファー、FHL2遺伝子のそれぞれについて、その変異が拡張型心筋症の原因となること、およびそれぞれの機能変化を明らかにした。また、種々の不整脈患者についてチャネル遺伝子群の体系的な変異ないし多型の検索を行った結果、患者集団に特徴的なHCN4、KCNQ1、KCNH2、SCN5AあるいはRYR2遺伝子変異を発見し、それぞれの機能変化を解明した。
3)難治性動脈炎の解析:高安動脈炎との強い関連を示すIkBL多型は転写活性が低かった。また、Y2H法を用いてIkBLに結合するタンパク遺伝子の同定を進めた結果、数種のタンパクがIkBLに結合することが判明した。そのうちの一つはサイトカインや細胞外マトリックスなどの発現制御に関わることが知られている転写遺伝子であったが、pull-down法を用いてIkBLとの結合性を確認した。そこで当該遺伝子の近傍(約50kb上流)のマイクロサテライトを解析したところ、その多型が高安動脈炎と有意に関連した。このことは、IkBLおよびIkBL結合タンパクのいずれもが高安病の発症に関わることを示唆する。

研究成果

• [雑誌論文] Association of clinical features with HLA in chronic pulmonary thromboembolism in Japan (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanabe N, Kimura A, Amano S, Okada O, Kasahara Y, Tatsumi K, Takahashi M, Shibata H, Yasunami M, Kuriyama T
  • 雑誌名: Eur.Resp.J. 25 ページ: 131-138
• [雑誌論文] Functional analysis of titin/connectin N2-B mutations found in cardiomyopathy (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Y, Hayashi T, Inagaki N, Takahashi M, Hiroi S, Nakamura T, Arimura T, Nakamura K, Ashizawa N, Yasunami M, Ohe T, Yano A, Kimura A
  • 雑誌名: J.Muscle Res.Cell Motil (In press)
• [雑誌論文] IKBL promoter polymorphism is strongly associated with resistance to type 1 diabetes in Japanese (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Hamaguchi K, Kusuda Y, Kimura A, Sakata T, Yoshimatsu H
  • 雑誌名: Tissue Antigens 63 ページ: 223-230
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A Cypher/ZASP mutation associated with dilated cardiomyopathy alters the binding affinity to protein kinase C (2004)
  • 著者名/発表者名: Arimura T, Hayashi T, Terada H, Lee SY, Zhou Q, Takahashi M, Ueda K, Nouchi T, Hohda S, Sibutani M, Hirose M, Chen J, Park JE, Yasunami M, Hayashi H, Kimura A
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 6746-6752
• [雑誌論文] TCAP mutations in hypertrophic cardiomyopathy and dilated cardiomyopathy (2004)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Arimura T, Itoh-Satoh M, Ueda K, Hohda S, Inagaki N, Takahashi M, Hori H, Yasunami M, Nishi H, Koga Y, Nakamura H, Matsuzaki M, Choi BY, Bae SW, You CW, Han KH, Park JE, Knoll R, Hoshijima M, Chien KR, Kimura A.
  • 雑誌名: J.Am.Col.Cardiol 44 ページ: 2192-2201
• [雑誌論文] The role of a common TNNT2 polymorphism in cardiac hypertrophy (2004)
  • 著者名/発表者名: Komamura K, Iwai N, Kokame K, Yasumura Y, Kim J, Yamagishi M, Morisaki T, Kimura A, Tomoike H, Kitakaze M, Miyatake K
  • 雑誌名: J.Hum.Genet 49 ページ: 129-133
• [雑誌論文] Functional characterization of a trafficking-defective HCN4 mutation, D553N, associated with cardiac arrhythmia (2004)
  • 著者名/発表者名: Ueda K, Nakamura K, Hayashi T, Inagaki N, Takahashi M, Arimura T, Morita H, Higashiuesata Y, Hirano Y, Yasunami M, Takishita S, Yamashina A, Ohe T, Sunamori M, Hiraoka M, Kimura A
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 27194-27198
• [雑誌論文] Truncated KCNQ1 mutant, A178fs/105, forms hetero-multimer channel with wild-type causing a dominant-negative suppression due to trafficking. (2004)
  • 著者名/発表者名: Aizawa Y, Ueda K, Wu LM, Inagaki N, Hayashi T, Takahashi M, Ohta M, Kawano S, Hirano Y, Yasunami M, Aizawa Y, Kimura A, Hiraoka M
  • 雑誌名: FEBS Lett 574 ページ: 145-150
• [雑誌論文] Novel C-terminus frameshift mutation, 1122fs/147, of HERG in LQT2: additional amino acids generated by frameshift cause accelerated inactivation (2004)
  • 著者名/発表者名: Sasano T, Ueda K, Orikabe M, Hirano Y, Kawano S, Yasunami M, Isobe M, Kimura A, Hiraoka M
  • 雑誌名: J.Mol.Cell.Cardiol. 37 ページ: 1205-1211
• [雑誌論文] Clinical and genetic characteristics of GAD-antibody positive patients initially diagnosed as having type 2 diabetes (2004)
  • 著者名/発表者名: Hamaguchi K, Kimura A, Kusuda Y, Yamashita T, Yasunami M, Takahashi M, Abe N, Yoshimatsu H
  • 雑誌名: Diabet.Res.Clin.Pract. 66 ページ: 163-171
• [雑誌論文] Unexpected mexiletine responses of a mutant cardiac Na+ channel implicate the selectivity filter as a structural determinant of antiarrhythmic drug access. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sasaki K, Makita N, Sunami A, Sakurada H, Shirai N, Yokoi H, Kimura A, Tohse N, Hiraoka M, Kitabatake A
  • 雑誌名: Mol.Pharmacol. 66 ページ: 330-336
• [図書] HLA2004 Immunobiology of the Human MHC (2005)
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Takahashi M, Shibata H, Kobayashi Y, Obuchi N, Ota M, Inoko H, Numano F, Yasunami M
  • 出版者: (in press)
• [図書] HLA2004 Immunobiology of the Human MHC (2005)
  • 著者名/発表者名: Yasunami M, Shibata H, Shao WS, Takahashi M, Hamaguchi K, Sakata T, Ota M, Inoko H, Kimura A
  • 出版者: (in press)
• [図書] HLA2004 Immunobiology of the Human MHC (2005)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Yasunami M, Tamai H, Kimura A
  • 出版者: (in press)