トランスクリプトーム解析によるゲノム創薬科学

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12204058
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 田中 利男 三重大学, 医学部, 教授 (00135443)
• 研究分担者: 角田 宏 三重大学, 医学部, 助手 (20314114) ; 西村 有平 三重大学, 医学部, 助手 (30303720) ; 中 充子 三重大学, 医学部, 助手 (10093139)
• キーワード: 薬理ゲノム科学 / トランスクリプトーム解析 / 疾患関連遺伝子 / 治療関連遺伝子 / 創薬ターゲット / 脳血管攣縮 / 脳底動脈 / Heme Oxygenase-1

研究概要

<背景と目的>薬理ゲノム科学は、ゲノム創薬で中心的役割を果たし、遺伝子多型、遺伝子発現プロフィール、プロテオームの包括的解析を基礎に、新しい創薬ターゲットを探索を可能にする。本研究では、薬理ゲノム科学的アプローチを活用し、治療関連遺伝子の探索研究を行った。多くの薬理ゲノム科学関連研究は、主に疾患関連遺伝子の探索により、創薬ターゲットを見出そうと試みている。一方、我々は遺伝子発現プロフィール解析により治療関連遺伝子を探索し、臨床治療薬の新しい創薬ターゲットを検索した。具体的には、脳血管攣縮における治療関連遺伝子、創薬ターゲットの検索を試みた。
<検討結果>最近我々は、脳血管攣縮モデルの脳底動脈におけるトランスクリプトーム解析により、Heme Oxygenase-1(HO-1)が選択的に誘導されることを明らかにした(J.Clin.Invest.104:59-66,1999)。Antisense HO-1投与により、HO-1の誘導が選択的に抑制され、脳血管攣縮の程度の悪化および攣縮のピークの遅延を認めた。さらにHO-1を誘導しておくと、くも膜下出血後の脳血管攣縮は著明に改善した。従って、HO-1が内因性抗攣縮分子として作用することが明らかとなった。また、抗攣縮作用を示す医薬品の投与により、脳底動脈におけるHO-1誘導が相乗的に増強し、脳血管攣縮も改善した。
<考察>脳血管攣縮は、最も重大な予後不良因子であるが、その作用機序、治療法は確立されていない。我々は、治療関連遺伝子を探索し、新しい創薬ターゲットを見いだすという戦略で、脳血管攣縮において、HO-1が新しい創薬ターゲトであることを見出した。この戦略は、薬理ゲノム科学による創薬ターゲットの探索に有用であり、治療関連遺伝子に焦点をあてた創薬ターゲットの新しい探索研究戦略である。

研究成果

• [文献書誌] M Sakaguchi: "Loss of nuclear localization of the S100C protein in immortalized human fibroblasts"RADIATION RESEARCH. 155. 208-214 (2001)
• [文献書誌] Toshio Tanaka: "Pharmacogenomics and therapeutic target validation in cerebral vasospasm"Journal of Cardiovascular Pharmacology. 36. S1-S4 (2000)
• [文献書誌] Gabriela E.Davey: "Calcium-dependent Translocation of S100A11 Requires Tubulin Filaments."Biochimica et Biophysica Acta. 1498. 220-232 (2000)
• [文献書誌] Masakiyo Sakaguchi: "Relationship between contact inhibition and intranuclear S100C of normal human fibroblasts."The Journal of Cell Biology. 149. 1193-1206 (2000)
• [文献書誌] A.Kondo: "Transcriptional and post-transcriptional regulation of monocyte chemoattractant protein-3 gene expression in human endothelial cells by phorbol ester and cAMP signalling"Immunology. 99. 561-568 (2000)
• [文献書誌] Xiao Qing Zhao: "Ca2+-dependent Inhibition of Actin-activated Myosin Atpase Activity by S100C(S100A11),A Novel Member of the S100 Protein Family"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 267. 77-79 (2000)
• [文献書誌] 田中利男: "脳の科学23"星和書店. 6 (2001)
• [文献書誌] 田中利男: "臨床精神医学講座11精神疾患と遺伝"中山書店. 13 (2000)