消化管シグナルのネットワークと糖尿病発症の解析

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12204067
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 山田 祐一郎 京都大学, 医学研究科, 助教授 (60283610)
• キーワード: GIP / 節約遺伝子 / 分子遺伝学

研究概要

GIPは、糖質や脂質の経口摂取に伴い消化管から分泌され、膵β細胞のGIP受容体を介してインスリン分泌を促進する。GIP受容体欠損マウスの解析からGIPは節約遺伝子(thrifty gene)として働くことを明らかにした。したがって、日本人など従来脂肪摂取の少ない農耕民族ではこのようなインクレチン作用が弱く、肥満は来たさないがインスリン分泌障害を主体とした糖尿病が発症し、欧米人など従来脂肪摂取が多い牧畜民族ではインクレチン作用が強く肥満を来たしインスリン抵抗性を主体とした糖尿病が発症すると仮説をたて、プロモータ領域を含むGIP遺伝子の塩基配列を決定と、direct sequence法でSNPの同定を行った。また、他のインクレチン(GLP-1)をコードするグルカゴン遺伝子、また、それらの受容体(GIP受容体、GLP-1受容体)のSNP解析を進めている。さらに、GIP受容体は、脂肪細胞にも発現していることを明らかにした。また、脂肪細胞細胞株3T3-L1において、分化前にはGIP負荷でも細胞内cAMP濃度は変化しないが、脂肪細胞後にはGIP負荷で細胞内cAMP濃度上昇し、グルコース取り込みの促進することを明らかにした。食分化の違いに伴う遺伝子発現の違いは、lactase遺伝子と乳糖不耐症との相関など、いくつかの遺伝子で示されている。GIPは膵β細胞への作用のみならず、脂肪細胞にも作用することを明らかにした。したがって、腸管に発現するGIP等の遺伝子解析により、食事と糖尿病・肥満との関連が明らかになることが期待される。

研究成果

• [文献書誌] Y Yamada, et al.: "Genomic variation in pancreatic ion channel genes in Japanese type 2 diabetic patients."Diabetes/Metabolism Res and Rev. (in press).
• [文献書誌] L Yu et al.: "Genetic variation in the hepatocyte nuclear factor (HNF)-3a gene does not contribute to maturity-onset diabetes of the young in Japanese."Horm Metab Res. (in press).
• [文献書誌] N Shihara et al.: "Synergic effect of polymorphisms of uncoupling protein 1 and b3-adrenergic receptor genes on autonomic nervous system activity."Int J Obes. (in press).
• [文献書誌] S Toyokuni, et al.: "Serum 4-hydroxy-2-nonenal-modified albumin is elevated in the patients with type2 diabetes mellitus."Antioxidants and Redox Signaling. 2. 681-685 (2000)
• [文献書誌] Y Ihara, et al.: "Antioxidant α-tocopherol ameliorates glycemic control of GK rats, a model of type 2 diabetes."FEBS lett. 473. 24-26 (2000)
• [文献書誌] N Ban et al.: "Activating transcription factor-2 is a positive regulator in CaM kinase IV-induced human insulin gene expression."Diabetes. 49. 1142-1148 (2000)