| 研究概要 |
パーキンソン病(PD)は極めて頻度の高い神経変性疾患であり、変性神経細胞にLewy小体(LB)という線維性封入体が特異的に出現するという特徴を示す。本班員はLBの構成成分解明を手掛かりにPDにおける細胞死機構に迫りたいと考え、PDの類縁疾患であり、大脳皮質にLBが出現する「Lewy小体型痴呆症(DLB)」の脳からLBを単離し、その主要成分がシナプス蛋白α-synucleinであることを解明し、ついで蓄積したα-synucleinを特徴づける翻訳後修飾を蛋白化学的に解析し、蓄積α-synucleinのSer129が特異的に高度のリン酸化を受けていることを見出した。本年度はリン酸化特異的抗体の応用により、α-synuclein蓄積症脳では特異的に高度のα-synucleinリン酸化が生じていることを示し、DLB脳における広汎なLewy neurite出現などの新規病変を発見・記載した。蓄積α-synucleinの蛋白化学的解析をさらに進め、15kDaのモノマー型synucleinに対し、22,29kDaのやや高分子量領域に泳動される一部のα-synucleinにモノユビキチン化が生じていることを見出した。さらにα-synuclein蓄積の病態モデル動物として、神経細胞特異的にα-synucleinを高発現するトランスジェニック線虫、トランスジェニックショウジョウバエを作出し、いずれの動物種においても神経細胞・突起に蓄積したα-synucleinの一部がリン酸化を受けることを示した。また線虫では家族性PD変異α-synuclein発現ニューロンの触覚応答反応の低下を見出した。
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