記憶・学習の分子基盤

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12210007
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 三品 昌美 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (80144351)
• 研究分担者: 竹内 倫徳 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (50323613)
• キーワード: NMDA受容体 / モルヒネ耐性 / 経験依存的発達 / 瞬目反射条件付け / グルタミン酸受容体 / GluRδ2 / 記憶 / 学習

研究概要

モルヒネに対する耐性と依存は脳の可塑的変化により引き起こされると考えられている。モルヒネの慢性投与により耐性を生じたB6マウスでは、中脳水道灰白質、腹側被蓋野および側坐核においてNMDA受容体GluRε1蛋白が著しく増加することを見出した。一方、NMDA受容体GluRε1欠損マウスではモルヒネ耐性が著しく減弱することを明らかにした。GluRε1欠損マウスの中脳水道灰白質および腹側被蓋野特異的にGIuRε1遺伝子を導入することにより、モルヒネ耐性が回復することを示し、これらの脳部位のNMDA受容体GluRε1がモルヒネに対する耐性の形成に重要であることを明らかにした。同様に、モルヒネ依存には側坐核のNMDA受容体GluRε1が重要であることを示した。
視覚野の経験依存的発達にNMDA受容体GluRε1の発現によるNMDA受容体チャネルのキネティクス変化の重要であるとの考えが提唱されている。発達に伴うNMDA受容体チャネルのキネティクス変化が起きないNMDA受容体GluRε1欠損マウスにおいて、視覚野の感受性期は変化しないが、視覚中枢の方向選択性の発達は著しく傷害されることを見出した。
マウスの短いtrace課題の瞬目反射条件付け学習は海馬破壊でも小脳特異的グルタミン酸受容体GluRδ2欠損マウスにおいても正常であった。しかしながら、海馬背側の破壊によりGluRδ2欠損マウスでは学習獲得が阻害されることを見出した。一方、記憶保持は阻害されなかった。したがって、短いtrace課題の瞬目反射条件付け学習には海馬システムと小脳システムが関与し、いずれか一方で十分であることが明らかとなった。

研究成果

• [文献書誌] Takatsuki, K., Kawahara, S., Kotani, S., Fukunaga, S., Mori, H., Mishina, M., Kirino, Y.: "The hippocampus plays an important role in eyeblink conditioning with a short trace interval in glutamate receptor subunit δ2 mutant mice"J.Neurosci.. 23. 17-22 (2003)
• [文献書誌] Townsend, M., Yoshii, A., Mishina, M., Constantine-Paton, M.: "Developmental loss of miniature N-methyl-D-aspartate receptor currents in NR2A knockout mice"Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 100. 1340-1345 (2003)
• [文献書誌] Fagiolini, M., Katagiri, H., Miyamoto, H., Grant, S.G.N., Mishina, M., Hensch, T.: "Separable features of visual cortical plasticity revealed by N-methyl-D-aspartate receptor 2A signaling"Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 100. 2854-2859 (2003)
• [文献書誌] Brickley, S.G., Misra, C., Mok, M.H.S, Mishina, M., Cull-Candy, S.G.: "NR2B and NR2D subunits co-assemble in cerebellar Golgi cells to form a distinct NMDAR subtype restricted to extrasynaptic sites"J.Neurosci.. 23. 4958-4966 (2003)
• [文献書誌] Okada, H., Miyakawa, N., Mori, H., Mishina, M., Miyamoto, Y., Hisatsune, T.: "NMDA receptors in cortical development are essential for the generation of coordinated increase in [Ca^<2+>] in'neuronal domains'"Cerebral Cortex. 13. 749-757 (2003)
• [文献書誌] Inoue, M., Mishina, M., Ueda, H.: "Locus-specific rescue of GluRel NMDA receptors in mutant mice identifies the brain regions important for morphine tolerance and dependence"J.Neurosci.. 23. 6529-6536 (2003)
• [文献書誌] Mishina, M.: "Timing determines the neural substrates for eyeblink conditioning"International Congress Series. 1865. 473-486 (2003)