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2001 年度 実績報告書

神経細胞変性とその分子機構

研究課題

研究課題/領域番号 12210008
研究機関新潟大学

研究代表者

辻 省次  新潟大学, 脳研究所, 教授 (70150612)

研究分担者 小宅 睦郎  新潟大学, 医学部附属病院, 助手 (70313559)
成瀬 聡  新潟大学, 医学部附属病院, 助手 (70313541)
小野寺 理  新潟大学, 脳研究所, 助手 (20303167)
キーワードポリグルタミン病 / CAGリピート / CREB-依存性転写活性化 / c-fos / トランスジェニックマウス / 脊髄小脳変性症 / 遺伝性神経変性疾患
研究概要

ポリグルタミン病における神経細胞変性の病態機序を明らかにするために,われわれがこれまでに作成したDRPLAトランスジェニックマウス(Q129マウス),培養細胞系を用いた研究を行った.Q129マウスの詳細な病理学的な解析を行い,時間依存性に脳が萎縮すること,明らかな神経細胞の消失は伴っていないこと,変異タンパクが,CAGリピート長依存性に,そして時間依存性に核内集積すること,核内集積の分布と病理学的所見がよく対応することを見出した.Q129マウスのを用いて,遺伝子転写障害について検討を行った.Q129マウスの脳についてDNAchip1による解析を行った結果,c-fbs, EGRlなどのcAMP応答遺伝子群が時間依存性にdown-regulationされていることを見出した.細胞系の実験については,Neuro2a細胞を用いて,cAMP応答遺伝子群の一つである,c-fbsを指標として,伸長ポリグルタミン鎖によるc-fbsの転写への影響についての解析を行った.ポリグルタミン鎖の鎖長依存性に,c-fbsの転写が阻害されること,同様に,リン酸化CREBの発現もポリグルタミン鎖の鎖長依存性に阻害されることを見出した.これらの阻害は,CPT-cAMP培地内に添加することにより回復することを見出した.以上の結果より,ポリグルタミン病において,CREB-依存性の転写の活性化が障害されていることを明らかにし,またcAMP応答遺伝子群の転写を活性化することにより,伸長ポリグルタミン鎖による神経細胞の機能障害を緩和できる可能性を見出した.今後,cAMP応答遺伝子群の転写の活性化を通して治療法として発展させる予定である.

  • 研究成果

    (10件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (10件)

  • [文献書誌] Yamada, M.: "Widespread occurrence of intranuclear atrophin-1 accumulation in the central nervous system neurons of patients with dentatorubral-pallidoluysian atrophy"Ann.Neurol.. 49. 14-23 (2001)

  • [文献書誌] Gaspar, C.: "Ancestral origins of the Machado-Joseph disease mutation : A Worldwide haplotype study"Am.J.Hum.Genet.. 68・2. 523-528 (2001)

  • [文献書誌] Yamada, M.: "Involvement of the cerebral cortex and autonomic ganglia in Machado-Joseph disease"Acta Neuropathol.. 101. 140-144 (2001)

  • [文献書誌] Shimohata, T.: "Expanded polyglutamine stretches lead to aberrant transcriptional regulation in polyglutamine diseases"Human Cell. 14・1. 17-25 (2001)

  • [文献書誌] Zhao, C.: "Charcot-Marie-Tooth disease type 2A caused by mutation in a microtubule motor KIFIB β"Cell. 105. 587-597 (2001)

  • [文献書誌] Nakamura, K.: "SCA17, a novel autosomal dominant cerebellar ataxia caused by an expanded polyglutamine in TATA-binding protein"Human Molecular Genetics. 10・14. 1441-1448 (2001)

  • [文献書誌] Adachi, N.: "Dentatorubral-Pallidoluysian Atrophy (DRPLA) presenting with psychosis"The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 13. 258-260 (2001)

  • [文献書誌] Date, H.: "Early-onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminemia is caused by mutations in a new HIT superfamily gene"Nature Genetics:184-188,2001. 29. 184-188 (2001)

  • [文献書誌] Yamada, M.: "Interaction between neuronal intranuclear inclusions and promyelocytic leukemia protein nuclear and coiled bodies in CAG repeat diseases"American Journal of Pathology. 159・5. 1785-1795 (2001)

  • [文献書誌] Takahashi T.: "Japanese cases of familial hemiplegic migraine with cerebellar ataxia carrying a T666M mutation in the CACNAIA gene"J.Neurol.Neurosurg.Psychiat. (in press).

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公開日: 2003-04-03   更新日: 2016-04-21  

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