神経細胞変性とその分子機構

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12210008
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 辻 省次 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (70150612)
• 研究分担者: 小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 助教授 (20303167) ; 清水 潤 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (40260492) ; 後藤 順 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (10211252) ; 小宅 睦郎 新潟大学, 医学部附属病院, 助手 (70313559) ; 成瀬 聡 新潟大学, 医学部附属病院, 助手 (70313541)
• キーワード: neurodegeneration / molecular mechanism / polyglutamine disease / CAG repeat / transcription / animal model

研究概要

ポリグルタミン鎖をコードするCAGリピートの異常伸長によって発症する疾患は,歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)を始めとして現在9つの神経変性疾患が見いだされており,神経細胞の変性に関して共通の発症機構が存在するものと考えられる.本研究の目的は,伸長ポリグルタミン鎖を有する変異タンパクの核内集積に伴って,転写障害が生じ,その結果として神経細胞の機能障害が生じることが,ポリグルタミン病に共通する病態機序であるかどうかを明らかにし,その研究成果を基盤として,ポリグルタミン病の治療法を開発することにある.DRPLAにおける転写障害の実態を明らかにすることを目的に,DRPLAトランスジェニックマウスモデル(Q129)マウスを用いて,包括的な遺伝子発現プロファイリングを行い,2-way ANOVAを用いた詳細な統計学的検定を行い,104個の遺伝子が検出された(P<0.05).このうち,34個の遺伝子は,12週齢で有意な発現低下,21個の遺伝子で12週齢で有意な発現上昇が確認され,これらの遺伝子について,時間依存性の発現量の変化が確認された.発現量が時間依存性に低下する遺伝子群の中には,c-FOS, EGR-1,preprosomatostatinなど,CERB-依存性転写活性化が関与する遺伝子が含まれていた.発現が低下する遺伝子には,CREB-依存性の転写活性化が関与する遺伝子が含まれており,伸長ポリグルタミン鎖が核内転写アクティベーターの1つであるTAF130と結合して,CREB-依存性転写活性化を障害するというこれまでのin vitroの実験結果を支持するものであった.

研究成果

• [文献書誌] Toyoshima Y, Yamada M, et al.: "H.SCA 17 homozygote showing Huntington's disease-like phenotype"Ann Neurol. 55. 281-286 (2004)
• [文献書誌] Sano, Y., Date, H, Igarashi, et al.: "Aprataxin, the causative protein for early-onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminemia, is a nuclear protein with a potential role as a nucleotide"Ann.Neurol. 55. 241-249 (2004)
• [文献書誌] Hara, K, Fukushima, et al.: "Japanese SCA families with a distinct phenotype linked to a locus overlapping with SCA15 locus"Neurol.. 62. 648-651 (2004)
• [文献書誌] Tsuji, S.: "Spinocerebellar ataxia type 17(SCA17)-latest member of polyglutamine diseases highlights unanswered questions-"Arch.Neurol.. (in press).
• [文献書誌] Yamada, M, Tan, S-H., et al.: "Sharing of polyglutamine transport by the neuronal nucleus and cytoplasm in CAG-repeat diseases"Neuropathol.Appl.Neurobiol.. (in press).
• [文献書誌] Sanpei K, Ikeuchi T, Tsuji S: "DIRECT technologies for molecular cloning of genes containing expanded CAG repeats"Methods in Molecular Biology. 217. 73-81 (2003)