神経細胞変性とその分子機構

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12210008
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 辻 省次 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (70150612)
• 研究分担者: 後藤 順 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (10211252) ; 高橋 祐二 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (00372392) ; 小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 助教授 (20303167)
• キーワード: ポリグルタミン病 / 核内集積 / 転写障害 / cAMP依存性遺伝病 / CREB依存性転写活性化 / 遺伝子発現プロファイリング / 歯状核赤核・淡倉球ルイ体萎縮症 / CAGリピート

研究概要

ポリグルタミン鎖をコードするCAGリピートの異常伸長によって発症する疾患は,歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)を始めとして現在9つの神経変性疾患が見いだされており,神経細胞の変性に関して共通の発症機構が存在するものと考えられる.本研究の目的は,伸長ポリグルタミン鎖を有する変異タンパクの核内集積に伴って生じる転写障害の機構を明らかにすると共に,その研究成果を基盤として,ポリグルタミン病の治療法を開発することにある.統計学的解析については,予備的検討を行い,2-way ANOVAによる解析方法を確立した.その上で,時間依存性,CAGリピート長依存性に遺伝子発現が有意に変化する遺伝子を検索した.その結果,DRPLAトランスジェニックマウスモデル(Q129)マウス4週齢で有意にdown-regulationされている遺伝子として54遺伝子,12週齢で有意にdown-regulationされている遺伝子として92個の遺伝子が検出された(p<0.05).さらに,CAGリピート長依存性に発現が変化する遺伝子を解析する目的で,Q76,Q113,Q129の3種類のDRPLAマウス(変異DRPLA遺伝子を同一のintegration siteで,単一コピーで有する)を用いて,4週,8週,12週で詳細な遺伝子発現プロファイリングを行い,2-way ANOVAに基づき,CAGリピート長,時間依存性に発現が有意に変化する遺伝子を,多数同定した.この発現量が時間依存性,CAGリピート長依存性に低下する遺伝子群の中には,c-FOS、EGR-1,preprosomatostatin,neuropeptide Yなど,CERB-依存性転写活性化が関与する遺伝子が含まれていた.

研究成果

• [雑誌論文] Five year follow up of a patient with spinal and bulbar muscular atrophy treated with leuprorelin. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimohata T, Kimura T, Nishizawa M, Onodera O, Tsuji S.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 75 ページ: 206-207
• [雑誌論文] Aprataxin, the causative protein for early-onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminemia, is a nuclear protein wi (2004)
  • 著者名/発表者名: Sano, Y., Date, H, Igarashi, S, Onodera, O, Oyake, M, Takahashi, T, Hayashi, S, Morimatsu, M, Takahashi, H, Makifuchi, T, Fukuhara, N, Tsuji, S.
  • 雑誌名: Ann.Neurol. 55 ページ: 241-249
• [雑誌論文] Mutations in the mitochondrial GTPase mito fusin 2 cause Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2A. (2004)
  • 著者名/発表者名: Zuchner S, Mersiyanova, I V.Muglia, M.Bissar-Tadmouri, N.Rochelle, J.Dadali, E L.Zappia, M.Nelis, E.Patitucci, A.Senderek, J.Parman, Y.Evgrafov, O.Jonghe, P D.Takahashi, Y.Tsuji, S.Pericak-Vance, M A.Quattrone, A.Battaloglu, E.Polyakov, A V.Timmerman, V.Schroder, J M.Vance, J M.Battologlu, E.
  • 雑誌名: Nat Genet 36 ページ: 449-451
• [雑誌論文] Sharing of polyglutamine transport by the neuronal nucleus and cytoplasm in CAG-repeat diseases. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamada, M, Tan, S-H, Inenaga, C, Tsuji, S, Takahashi, H.
  • 雑誌名: Neuropathol.Appl.Neurobiol. 30 ページ: 665-675
• [雑誌論文] The FHA domain of aprataxin (APTX) interacts with the C terminal region of XRCC1. (2004)
  • 著者名/発表者名: Date, H, Igarashi, S, Sano, Y, Takahashi, T, Takahashi, T, Takano, H, Tsuji, S, Nishizawa, S, Onodera, O.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 325 ページ: 1279-1285
• [雑誌論文] Interference of CREB-dependent transcriptional activation by expanded polyglutamine stretches - Augmentation of transcriptional activation as a potential therapeutic strategy for polyglutamine diseases
  • 著者名/発表者名: Shimohata, M, Shimohata, T, Igarashi, S, Naruse, S, Tsujil, S.
  • 雑誌名: 1.J.Neurochem (in press)