2003 年度実績報告書

球脊髄性筋萎縮症の神経細胞死の分子機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号	12210010
研究機関	名古屋大学
研究代表者	祖父江元名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (20148315)
研究分担者	犬飼晃名古屋大学, 医学部附属病院, 助手 (30314016) 道勇学名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (90293703)
キーワード	球脊髄性筋萎縮症 / アンドロゲン受容体 / CAGリピート / トランスジェニックマウス / 去勢術 / LHRHアナログ / HSP70 / びまん性核内蓄積
研究概要	球脊髄性筋萎縮症(SBMA)はアンドロゲン受容体(AR)遺伝子内のCAGリピートの異常延長により、運動ニューロンなどが特異的に変性死に陥る神経変性疾患である。私たちは、SBMAで脊髄運動ニューロンを含む広範な組織での変異ARのびまん性核内蓄積や核内封入体(NI)の存在とその変異ARに転写因子が取り込まれて細胞機能障害を来す可能性があること、そして分子シャペロンであるHSP70をSBMA培養細胞モデルやchicken β-actinプロモーターの調節下で延長したCAGリピートをもつヒトの全長AR遺伝子を発現するトランスジェニックマウスで高発現させることによって、変異AR蓄積の減少と運動機能の改善が可能なことを明らかにした。また、雄SBMAトランスジェニックマウスモデルに対する去勢術やLHRHアナログ(leuprorelin)投与などの抗アンドロゲン療法は、運動機能障害やNIなどの病理所見に非常に顕著な治療効果を認め、核内に集積する変異ARtがこれらの治療によって著明に減少することを明らかにした。テストステロン濃度の高い雄では、変異ARの核内蓄積が促進されて病態が進行し、治療によるテストステロン減少により核内蓄積が抑制されて治療効果が発揮されたと考えられる。現在、この研究結果に基づきSBMA患者に対してLHRHアナログ(leuprorelin)を用いての前向き二重盲検臨床試験を実施中である。また、このランダム化比較試験の結果を基に、多施設大規模臨床試験を計画する。アデノウイルスベクターを用いた変異AR発現神経培養系で、DNAマイクロアレイ解析法を用いて、いくつかの特異的に発現量が変化する遺伝子群を得た。この中のCL9700と名付けた分子は変異ARと特異的に結合し、変異ARにより退縮した神経突起を伸張させる作用を有しており、変異ARに基づく神経機能障害を改善する分子として注目される。

研究成果
(7件)

すべてその他

すべて文献書誌 (7件)

[文献書誌] Hiroaki Adachi: "HSP70 chaperone over-expression ameliorates phenotypes of the SBMA transgeni mouse model by reducing nuclear-localized mutant AR protein."The Journal of Neuroscience. 23. 2203-2211 (2003)
[文献書誌] Masahisa Katsuno: "Leuprorelin rescues polyglutamine-dependent phenotypes in a transgenic mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy."Nature Medicine. 9. 768-773 (2003)
[文献書誌] Keiichi Ishihara: "Hsp105 suppresses the aggregation of truncated androgen receptor with expanded CAG repeats and cell toxicity."The Journal of Biological Chemistry. 278. 25143-25150 (2003)
[文献書誌] Masahisa Katsuno: "Transgenic mouse models of spinal and bulbar muscular atrophy."Cytogenetic and Genome Research. 100. 243-251 (2003)
[文献書誌] Masahisa Katsuno: "Sweet relief for Huntington disease."Nature Medicine. 10. 123-124 (2004)
[文献書誌] Masahisa Katsuno: "Polyglutamine diminishes VEGF ; passage to motor neuron death?"Neuron. 41. 677-679 (2004)
[文献書誌] Gen Sobue: "In Neurodegeneration. The Molecular Pathology of Dementia and Movement Disorders"INS Neuropath Press. 414 (2003)

2003 年度 実績報告書

球脊髄性筋萎縮症の神経細胞死の分子機構の解明

研究代表者

祖父江 元 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (20148315)

研究成果

[文献書誌] Hiroaki Adachi: "HSP70 chaperone over-expression ameliorates phenotypes of the SBMA transgeni mouse model by reducing nuclear-localized mutant AR protein."The Journal of Neuroscience. 23. 2203-2211 (2003)

[文献書誌] Masahisa Katsuno: "Leuprorelin rescues polyglutamine-dependent phenotypes in a transgenic mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy."Nature Medicine. 9. 768-773 (2003)

[文献書誌] Keiichi Ishihara: "Hsp105 suppresses the aggregation of truncated androgen receptor with expanded CAG repeats and cell toxicity."The Journal of Biological Chemistry. 278. 25143-25150 (2003)

[文献書誌] Masahisa Katsuno: "Transgenic mouse models of spinal and bulbar muscular atrophy."Cytogenetic and Genome Research. 100. 243-251 (2003)

[文献書誌] Masahisa Katsuno: "Sweet relief for Huntington disease."Nature Medicine. 10. 123-124 (2004)

[文献書誌] Masahisa Katsuno: "Polyglutamine diminishes VEGF ; passage to motor neuron death?"Neuron. 41. 677-679 (2004)

[文献書誌] Gen Sobue: "In Neurodegeneration. The Molecular Pathology of Dementia and Movement Disorders"INS Neuropath Press. 414 (2003)

2003 年度実績報告書

祖父江元名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (20148315)