| 研究課題/領域番号 |
12210010
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| 研究種目 |
特定領域研究
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
祖父江 元 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 教授 (20148315)
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| 研究分担者 |
道勇 学 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 助教授 (90293703)
犬飼 晃 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (30314016)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2004
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| キーワード | 神経変性 / 運動ニューロン / ポリグルタミン / アンドロゲン受容体 / LHRHアナログ / ヒストン / 熱ショックタンパク質 |
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| 研究概要 |
球脊髄性筋萎縮症(SBMA)は成人男性に発症する下位運動ニューロン疾患であり、アンドロゲン受容体遺伝子のCAG繰り返し配列の異常延長が原因である。延長ポリグルタミン鎖を有する病因とする変異アンドロゲン受容体(AR)がテストステロンの存在下で神経細胞の核内に蓄積し、CBPなどの転写関連因子の機能を阻害して転写障害をもたらすことが、神経変性の病態の中心であると考えられている。
SBMAのモデルマウスを2種類作製したところ、そのうち97CAGを有する全長ヒトARを導入したトランスジェニックマウスでは神経症状が雌に比べ雄において重篤かつ急速に進行し、雄マウスに去勢あるいはLHRHアナログの投与を行ったところ血清テストステロン濃度の低下に伴い変異ARの核内移行が抑制され、運動障害は著しく改善した。すなわち、テストステロン依存性の変異ARの核内集積がSBMAの病態の中心をなしており、同時に治療の標的になると考えられた。
分子シャペロンであるHsp70の高発現マウスとSBMAマウスを交配したところ、変異ARの核内集積が抑制され、運動機能や寿命が改善された。また、転写障害を標的とした治療として、ヒストン脱アセチル化阻害剤である酪酸ナトリウムの水溶液を経口投与したところ、ピストンH3のアセチル化が亢進し、SBMAモデルマウスの運動機能および病理所見の改善が認められた。しかし、酪酸ナトリウムの効果は用量依存性であり、高濃度では毒性が認められ、そのtherapeutic windowが極めて狭いことが示された。SBMA患者剖検組織の病理学的検討を行ったところ、変異ARは主として核内にびまん性に分布し、一部の細胞には細胞質内封入体がみられた。変異ARのびまん性の核内集積は、従来ポリグルタミン病の病理学的特徴とされてきた核内封入体に比べ、より多くの組織で認められ、その発現頻度はCAGのリピート数に相関していた。すなわち、封入体形成よりも変異タンパク質のびまん性核内集積が病態により深く関与していることが示唆された。
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