脳老化因子の同定とアルツハイマー病発症機序の解明

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12210021
• 研究種目: 特定領域研究(C)
• 研究機関: 国立精神・神経センター
• 研究代表者: 田平 武 国立精神・神経センター, 神経研究所・疾病研究第6部, 部長 (80112332)
• 研究分担者: 原 英夫 国立精神・神経センター, 神経研究所・疾病研究第6部, 室長 (00260381) ; 荒木 亘 国立精神・神経センター, 神経研究所・疾病研究第6部, 室長 (60311429) ; 高橋 慶吉 国立精神・神経センター, 神経研究所・疾病研究第6部, 室長 (40117148)
• キーワード: PS1 / PS2 / APP / DRAL / LIM / Alzheimer

研究概要

家族性アルツハイマー病の遺伝子としてアミロイド前駆体蛋白(APP)、プレセニリン1(PS1)、プレセニリン2(PS2)が発見され、その点突然変異で病気が早期に発症することが分った。それらのトランスジェニックマウスでも老人斑の形成や神経細胞死が示された。しかし、ヒトでもマウスでも生まれながらに遺伝子異常がありながら発症は中年以降となり、それには脳の老化がからんでいると推察される。その老化因子を同定すれば、より早期に発症する動物モデルが作成できると期待される。その目的の為に本年度はPS1、PS2蛋白と特異的に結合する蛋白質をYeast Two Hybrid法によりスクリーニングした。その結果、PS2のループ部分に特異的に結合するLIMドメインを有する新規蛋白DRALを見い出し、遺伝子をクローニングした。DRALはほとんど全ての組織とくに骨格筋に高発現しており、脳ではすべての部位に発現が見られた。DRALの脳での発現は胎児と成熟動物で差が見られた。今後、加齢による変化を見る予定である。また、現在PS1変異により増減する遺伝子のクローニング、Aβ42と特異的に結合する蛋白の同定と遺伝子クローニング、Aβと結合するプロテオグリカンの同定などの作業を行っている。

研究成果

• [文献書誌] Tanahashi H,Tabira T: "Alzheimer's disease-associated presenilin 2 interacts with DRAL, an LIM-domain protein."Hum Mol Genet. 9(15). 2281-2289 (2000)
• [文献書誌] Sawamura N,Morishima-Kawashima M,Waki H,Kobayashi K,Kuramochi T,Frosch MP,Ding K,Ito M,Kim TW,Tanzi RE,Oyama F,Tabira T,Ando S,Ihara Y: "Mutant presenilin 2 transgenic mice. A large increase in the levels of abeta 42 is presumably associated with the low density membrane domain that contains decreased levels of glycerophospholipids and sphingomyelin."J Biol Chem. 275(36). 27901-27908 (2000)
• [文献書誌] Kodama K,Okada S,Iseki E,Kowalska A,Tabira T,Hosoi N,Yamanouchi N,Noda S,Komatau N,Nakaznto M,Kumakiri C,Yazaki M,Sato T: "Familial frontotemporal dementia with a P301L taumutation in Japan."J Neurol Sci. 176(1). 57-64 (2000)
• [文献書誌] Arima K,Kowalska A,Hasegawa M,Mukoyama M,Watanabe R,Kawai M,Takahashi K,Goedert M,Iwatsubo T,Tabira T,Sunohara N: "Two brothers of frontotemporal dementia and parkinsonism with an N279K mutation of the tau gene."Neurology. 54(9). 1787-1795 (2000)
• [文献書誌] Shirotani K,Takahashi K,Araki W,Tabira T: "Mutational analysis of intrinsic regions of presenilin 2 which determine its endoproteolytic cleavage and pathological function."J Biol Chem. 275(5). 3681-3686 (2000)
• [文献書誌] Mizoguchi K,Yuzurihara M,Ishige A,Sasaki H,Chui DH,Tabira T: "Chronic stress induces impairment of spatial working memory because of prefrontal dopaminergic dysfunction."J Neurosci. 20(4). 1568-1574 (2000)