脳の老化により発現・機能が変化しアルツハイマー病の発症を促進する因子の同定

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12210021
• 研究機関: 国立療養所中部病院(長寿医療研究センター)
• 研究代表者: 田平 武 国立療養所中部病院, 長寿医療研究センター, センター長 (80112332)
• 研究分担者: 荒木 亘 国立精神・神経センター, 神経研究所, 室長 (60311429) ; 田中 愼 国立療養所中部病院, 長寿医療研究センター・共同利用室, 室長 (70134624)
• キーワード: アルツハイマー病 / βアミロイド / アポトーシス / グリピカン1 / ネプリライシン / 老化

研究概要

アルツハイマー病の発症には老化に関連する因子が関与していると考えられる。本研究では脳の老化に伴って発現や機能が変化し、アルツハイマー病の発症に関連する因子を同定することを目的とする。本年度の研究により、以下の研究成果が得られた。
1.細胞外マトリックスのヘパラン硫酸プロテオグリカン(HSPG)とβアミロイドの結合はよく知られているが、細胞内Aβと結合するHSPGはまだよく知られていない。今回HSPGの一種glypican-1がAβと結合することを新たに見出した。Glypican-1はAβ産生工場といわれるraftに存在し、Aβモノマーよりオリゴマーをよく結合した。glypican-1はβアミロイドとともに老人斑に共存した。現在glypican-1の加齢変化を解析中である。
2.PS1変異株と野生株の間でdifferential displayを行い、変異特異的に発現変化する新規物質を見出しadoplinと命名した。adoplinは膜蛋白でPSとcomplexを形成した。adoplinを過剰発現するとAβ産生は増強した。adoplin抗体は老人斑を染めた。現在RNAiによりその機能を解析中である。
3.Aβ1-42をbaitとしてyeast two hybrid assayを行い、Aβ1-42と結合する新規物質を得、Adipと命名した。この物質に対する抗体を作製し、免疫沈降により結合を確認した。
4.Neprilysinは脳におけるAβモノマーの主たる分解酵素である。その発現はアルツハイマー病の脳、とくに海馬で減少が見られる。本研究者らは変異PS1トランスジェニックマウスが加齢により細胞内Aβ42蓄積を示し、神経細胞変性が促進されることを見出した。現在Nep^<-/->とPS1TGとのかけ合わせを行っている。

研究成果

• [文献書誌] Konagaya M, Kato T, Sakai M, Kuru S, Matsuoka Y, Konagaya Y, Hashizume Y, Tabira T: "A clinical and pathological study of a Japanese case of amyotrophic lateral sclerosis/Parkinsonism-dementia complex with family history"J Neurol. 250. 164-170 (2003)
• [文献書誌] Tabira T, Chui DH, Kuroda S: "Significance of intracellular Abeta42 accumulation in Alzheimer's disease"Front Biosci. 7. A44-9 (2002)
• [文献書誌] Tanahashi, H, Asada T, Tabira T: "c954C>T polymorphism in the Fe65L2 gene is associated with early-onset Alzheimer's disease"Ann Neurol. 52. 691-693 (2002)
• [文献書誌] Tanahashi H, Tabira T: "Characterization of an amyloid precursor protein (APP)-binding protein Fe65L2 and its two novel isoforms lacking phosphotyrosine interaction domain"Biochem J. 367. 687-695 (2002)
• [文献書誌] Tabira T, Chui DH, Nakayama H, Kuroda S, Shibuya M: "Alzheimer's disease with spastic paresis and cotton wool type plaques"J Neurosci Res. 70. 367-372 (2002)