脳の老化により発現・機能が変化しアルツハイマー病の発症を促進する因子の同定

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 12210021
• 研究機関: 国立長寿医療センター
• 研究代表者: 田平 武 国立長寿医療センター, 研究所, 所長 (80112332)
• 研究分担者: 荒木 亘 国立精神・神経センター, 神経研究所, 室長 (60311429) ; 田中 愼 国立長寿医療センター, 研究所, 室長 (70134624)
• キーワード: アルツハイマー病 / βアミロイド / アポトーシス / グリピカン1 / ネプリライシン / 老化

研究概要

アルツハイマー病(AD)の発症には脳の老化が関与している。本研究では脳の老化により発現や機能が変化し、アルツハイマー病の発症に関連する因子を同定することを目的とした。
1.Neprilysin (Nep)はAβモノマーの主たる分解酵素で、脳の老化により発現が低下し、アルツハイマー病の発症促進因子となっている。そこで、Nepノックアウトマウスとプレセニリン1 (PS1)トランスジェニックマウスをかけ合わせ、AD病変の発現が促進するか調べる。現在、NEP^<-1->/PS1L286VとNEP^<-1->/PS1Wildのマウスが生まれ、最も古いもので8ヶ月齢となったので、脳の解析を開始した。
2.凝集Aβを結合するGlypican-1を強制発現させた細胞株を樹立した。これに凝集Aβ40をかけると細胞死が促進された。
3.Aβ1-42と結合する新規物質Adipは核移行シグナルを有し、Aβ存在下に細胞死を誘導した。
4.PSとcomplexを作る新規物質Adoplinに対するsiRNAを作用させると、Aβ産生が減少する傾向を見出したので、確認実験を行っている。

研究成果

• [文献書誌] Konagaya M, Kato T, Sakai M, Kuru S, Matsuoka Y, Konagaya Y, Hashizume Y, Tabira T.: "A clinical and pathological study of a Japanese case of Amyotrophic Lateral Sclerosis/Parkinsonism-Dementia Complex with family history."J Neurol. 250. 164-170 (2003)
• [文献書誌] Santa Y, Uyama E, Chui DH, Arima M, Kotorii S, Takahashi K, Tabira T.: "Genetic, clinical and pathological studies of CADASIL in Japan : a partial contribution of Notch3 mutations and implications of smooth muscle cell degeneration for the pathogenesis."J Neurol Sci. 212. 79-84 (2003)
• [文献書誌] Watanabe Y, Tsujimura A, Tabira T, Hashimoto-Gotoh T.: "Differential expression of presenilin-α and -β (PSα and PSβ) in Xenopus laevis : embryonic phosphorylation of PSα."Gene. 314. 165-172 (2003)
• [文献書誌] Hashimoto-Gotoh T, Tsujimura A, Watanabe Y, Iwabe N, Miyata T, Tabira T.: "A unifying model for functional difference and redundancy of presenilin-1 and -2 in cell apoptosis and differentiation."Gene323:115-123,2003. 115-123 (2003)
• [文献書誌] Tabira T.: "Alzheimer's disease : mechanisms and development of therapeutic strategies."Geriat Geront Internat. 3. 175-188 (2003)
• [文献書誌] Tanahashi H, Asada T, Tabira T.: "Association between tau polymorphism and male early-onset Alzheimer's disease."Neuro Report. 15. 175-180 (2004)
• [文献書誌] Takeda K, Wataru A, Tabira T.: "Enhanced generation of intracellular Aβ42 amyloid peptide by mutation of presenilins PS1 and PS2."Eur J Neurosci. 19. 258-264 (2004)